Підходи до діагностики та лікування анемії при захворюваннях кишечника у дітей раннього віку

Анемія є одним із найбільш поширених ускладнень запальних захворювань кишечника, особливо у дітей раннього віку (за даними різних авторів – до 75% пацієнтів). Не тільки анемія, а й латентний дефіцит заліза мають виражений негативний вплив на здоров’я дитини, ускладнюють перебіг основного захворювання, спричиняють довготривалі негативні наслідки, зокрема порушують когнітивний розвиток дитини. Усе це зумовлює необхідність своєчасного виявлення та лікування залізодефіцитних станів.

У статті проаналізовано особливості патогенезу анемії при запальних захворюваннях кишечника у дітей (багатофакторність механізмів розвитку, серед яких вагому роль відіграють як дефіцит заліза внаслідок синдрому мальабсорбції, так і механізми цитокініндукованої анемії), обговорюються питання особливостей лабораторної діагностики та комплексного підходу до лікування із застосуванням сучасних препаратів заліза.

Ключові слова: діти раннього віку, анемія, захворювання кишечника, діагностика, лікування.

Значне поширення серед дітей запальних захворювань кишечника, які характеризуються наявністю діарейного синдрому, синдрому мальабсорбції та порушень мікробіоценозу і досить швидко, особливо в ранньому дитячому віці, призводять до розвитку дефіцитних станів, потребує розробки ефективних методів їх лікування та корекції.

Як свідчать результати клінічних спостережень, одним із найчастіших ускладнень ентероколіту у дітей є анемія [2, 16, 28]. За даними різних авторів, вона спостерігається у 6-74% дітей із запальними захворюваннями кишечника (в більшості досліджень цей показник становить 35-50%) [14, 17, 18]. Найвищою є частота анемії серед пацієнтів раннього віку. Виникнення анемії обтяжує перебіг основного захворювання, погіршує якість життя, негативно впливає на імунітет та когнітивні функції дитини, збільшує тривалість стаціонарного лікування. Тим часом питанням лікування та профілактики анемії при захворюваннях кишечника в практичній медицині не завжди надається належна увага.

За визначенням експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), анемія – це патологічний стан, при якому спостерігається зменшення числа еритроцитів або їх спроможності зв’язувати кисень для забезпечення фізіологічних потреб організму [24]. Анемія характеризується зниженням концентрації гемоглобіну (Hb), а також, як правило (але не завжди), і кількості еритроцитів в одиниці об’єму крові. Кількість еритроцитів вважають менш чутливим показником анемії, ніж вміст гемоглобіну, оскільки між цими показниками не завжди є прямий кореляційний зв’язок. Тому основним лабораторним критерієм анемії та ступеня її тяжкості вважають концентрацію гемоглобіну в одиниці об’єму крові. Згідно з протоколом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України, у дітей раннього віку анемії легкого ступеня відповідає рівень Hb 100-109 г/л, анемії середнього ступеня – 70-99 г/л, анемії тяжкого ступеня < 70 г/л [8].

Особливістю анемії при органічних захворюваннях кишечника є багатофакторний механізм її розвитку [2, 14, 17]. Найбільш значущим фактором у розвитку анемії у дітей раннього віку із захворюваннями кишечника можна вважати формування залізо­дефіцитного стану.

Залізо є одним із найважливіших мікроелементів для організму людини. За участю цього мікроелемента відбувається:

• синтез багатьох білків та ферментів (гемоглобіну, міоглобіну, трансферину, гемосидерину та ін.);
• метаболічні процеси (транспорт кисню, електронів, утворення депо заліза, формування активних центрів окислювально-відновлювальних ферментів – пероксидази, гідролази, каталази).

Відомо, що більшість ензимів та коферментів циклу Кребса містять залізо або функціонують за умови його наявності. Доведено також участь заліза в таких важливих процесах, як поділ клітин, формування клітинного та гуморального імунітету, метаболізм фізіологічно активних сполук, формування в клітинах мозку D₂-рецепторів (рецептори дофаміну), які забезпечують нормальний розвиток і роботу дофамінергічних нейронів центральної нервової системи, відповідаючи за передачу імпульсів та інформації.

Дефіцит заліза в організмі людини (в сироватці крові та депо) призводить до:

• порушення утворення Hb;
• накопичення вільного протопорфирину в еритро­цитах;
• зниження активності багатьох ферментних систем;
• порушення енергетичного обміну, роботи імунної системи;
• розладу окислювально-відновлюваних процесів.

Це негативно впливає на метаболізм та опірність організму. Так, встановлено, що при дефіциті заліза порушується синтез факторів місцевого імунітету – секреторного компоненту IgA (sIgA), лізоциму, лактоферину, інтерферонів; зменшується активність фагоцитозу; виникає дисбаланс у Т-ланці клітинного імунітету за рахунок зниження активності Т-кілерів. Це збільшує ризик виникнення і ускладнює перебіг інфекційних та алергічних захворювань. У літературі обговорюється питання значущості дефіциту заліза у формуванні дисплазії сполучної тканини, порушенні мінералізації кісток, розвитку остеопорозу [6, 22].

Встановлено, що дефіцит заліза викликає ушкодження клітин головного мозку на мітохондріальному рівні [22]. Рядом фундаментальних робіт доведено, що дефіцит заліза викликає когнітивні порушення, уповільнює інтелектуальний і психомоторний розвиток дитини. Ретроспективні дослідження показали, що навіть нетривалий дефіцит заліза в ранньому віці може мати віддалені негативні наслідки. Так, виявлено, що в дошкільному та шкільному віці діти, які мали анемію в перші роки життя, менш активні, мають ознаки затримки розумового розвитку, гірші показники в навчанні, меншу гостроту зору, ніж однолітки [13]. Когнітивні порушення можуть маніфестувати ще до появи анемії, на етапі латентного дефіциту заліза. Це визначає важливість ранньої діагностики та лікування при залізодефіцитних станах.

До залізодефіцитних станів належать латентний дефіцит заліза (ЛДЗ) та залізодефіцитна анемія (ЗДА). Клінічно залізодефіцитні стани проявляються анемічним та сидеропенічним синдромами. Для ЛДЗ характерним є ізольований сидеропенічний синдром, тоді як для ЗДА – поєднання обох синдромів.

При ЛДЗ йдеться про зменшення запасів заліза в організмі та його недостатній вміст у тканинах (сидеропенічний синдром та гіпосидероз), але синтез Hb ще не порушується і анемія не реєструється. ЛДЗ характеризується різноманітністю клінічних симптомів, що зумовлено широким спектром метаболічних порушень внаслідок дисфункції ферментів, які містять залізо. У дитини спостерігається сухість шкіри, ламкість нігтів, випадіння волосся, зміни слизових оболонок, м’язова слабкість. Діагностичними маркерами ЛДЗ вважають:

• зниження концентрації феритину в сироватці крові;
• зменшення вмісту сироваткового заліза в плазмі;
• збільшення концентрації трансферину при нормальних показниках червоної крові [7].

ЗДА – фінальна стадія залізодефіцитних станів (за образним висловом – «вершина айсберга»), яка характеризується сидеропенією, мікроцитозом та гіпохромією еритроцитів.

Для анемічного синдрому характерними є блідість шкіри, слизових оболонок, кон’юнктиви очей, в’ялість, зниження апетиту (та навіть повна його відсутність), капризність, плаксивість, зміни з боку серцево-судинної системи (тахікардія, поява патологічних шумів у серці). Для дітей грудного та раннього віку ознаками анемії можуть бути гіпотонія, зригування, пітливість, підвищена збудливість, порушення тривалості та глибини сну [7]. У дітей першого року життя може відбуватися регресія моторних навичок. Аналогічні симптоми спостерігаються і у дітей із запальними захворюваннями кишечника – за рахунок синдрому інто­ксикації [14].

Діти раннього віку, особливо немовлята першого року життя, є групою ризику щодо виникнення дефіциту заліза в організмі. Факторами ризику залізодефіцитних станів у дітей раннього віку є недоношеність, при якій зменшується антенатальне забезпечення дитини залізом, раннє штучне вигодовування, несвоєчасне введення прикорму. Всмоктування заліза найбільш інтенсивно відбувається в ентероцитах дванадцятипалої кишки та проксимальних відділах голодної кишки, тому стан шлунково-кишкового тракту (ШКТ), особливо верхніх відділів кишечника, багато в чому визначає ефективність засвоєння організмом аліментарного заліза. ШКТ у дітей раннього віку характеризується функціональною незрілістю, високою частотою функціональних розладів та органічної патології (інфекційні та алергічні захворювання, глистяна інвазія), які супроводжуються порушеннями моторики травного тракту, функціонального стану ентероцитів, розладами в роботі травних ферментних систем та дисбіозом кишечника. Тому патологію з боку ШКТ у ранньому віці можна вважати вагомим фактором ризику дефіциту заліза.

Запальні захворювання кишечника характеризуються суттєвим розладом як процесів перетравлення їжі (мальдигестія), так і всмоктування нутрієнтів (мальабсорбція). Тому саме при ентероколіті, особливо при його затяжному або хронічному перебігу, найчастіше і в більш тяжких формах спостерігається ЗДА [1, 14, 17]. У деяких випадках для розвитку дефіциту заліза при ентероколітах мають значення також втрати заліза, що перевищують фізіологічні (при синдромі гемоколіту). Як результат зменшення аліментарного постачання заліза та збільшення його втрат негативно позначаються на параметрах обміну заліза в організмі.

Результати досліджень показали, що в більшості випадків анемія при захворюваннях кишечника виникає внаслідок порушення абсорбції не тільки заліза, але й інших нутрієнтів, які беруть участь у гемопоезі (білки, вітамін В₁₂, фолієва кислота; такі мікроелементи, як мідь, марганець, цинк) [14, 17, 28].

За умов загальної запальної реакції організму при органічних захворюваннях кишечника в патогенез анемії включаються також механізми так званої анемії хронічних захворювань (цитокініндукована анемія, англ. anemia of chronic disease), описаної G. Cartwright у 1946 р. [2]. При анемії хронічних захворювань порушується утилізація заліза внаслідок інгібувальної дії прозапальних цитокінів. Більш точною назвою цього синдрому можна вважати «анемія запалення», оскільки запалення, як хронічне, так і гостре, є центральною ланкою в його патогенезі. Тому цей механізм розвитку анемії може відігравати суттєву роль не тільки при затяжному і хронічному перебігу, а й при гострому ентероколіті [26].

Встановлено, що порушення реутилізації заліза при анемії хронічних захворювань полягає в захопленні вільно циркулюючого сироваткового заліза клітинами мононуклеарної фагоцитарної системи, внаслідок чого зменшується доступність його для клітин еритроцитарного ряду [20]. Загальна запальна реакція організму стимулює синтез Т-клітинами та моноцитами інтерферону 7, цитокінів (інтерлейкіни 1, 6, 10; фактор некрозу пухлин (ФНП-) α) [27]. Інтерлейкін 6 та ліпополісахариди стимулюють синтез у печінці гострофазного білка гепсидину, який пригнічує всмоктування аліментарного заліза в дванадцятипалій кишці [26, 28].

Протизапальний цитокін 10 стимулює роботу рецепторів трансферину і за їх допомогою посилює захоплення моноцитами трансферинзв’язаного заліза, а цитокін ФНП-α ушкоджує мембрану старих еритроцитів та стимулює їх фагоцитоз макрофагами [26]. При запальному процесі цитокіни 1, 6, 10 та ФНП-α стимулюють утворення феритину і депонування заліза, що призводить до зменшення концентрації сироваткового заліза і обмежує його біодоступність у процесах еритропоезу. Виявлено також, що цитокін ФНП-α та інтерферон 7 пригнічують синтез еритропоетину в нирках та проліферацію еритроїдних клітин-попередників у кістковому мозку, що також спричинює порушення процесів еритропоезу та розвитку анемії [20].

Поширеність анемії хронічних захворювань у дорослих у структурі анемії становить 33%, у підлітків – 17%, у дітей віком до 10 років – 7% [20].

Для анемії хронічних захворювань характерними є нормохромний та нормоцитарний характер анемії, зниження загальної залізозв’язувальної властивості сироватки, нормальний або підвищений рівень феритину крові.

Багатофакторний механізм розвитку анемії при органічних захворюваннях кишечника, який поєднує формування залізодефіцитного стану та розвиток цитокініндукованої анемії внаслідок запального процесу, визначає деякі труднощі в постановці діагнозу для вибору лікувальної тактики.

Діагностичними критеріями ЗДА вважають [8]:

• зменшення концентрації Hb в крові;
• мікроцитоз;
• знижений рівень феритину.

Виснаження депо заліза в організмі не одразу призводить до зниження рівня Hb крові. Тому, згідно з чинними протоколами, методом вибору для підтвердження ЗДА є визначення в сироватці крові феритину, який належить до гострореагуючих показників. Зниження концентрації феритину крові свідчить про наявність ЗДА та є підставою для призначення препаратів заліза, тоді як діагноз залізодефіцитної анемії не вважається підтвердженим, якщо немає даних щодо рівня феритину [8]. Проте за наявності запального процесу в організмі до патогенезу анемії включається механізм анемії хронічних захворювань, при якій рівень феритину в крові підвищується. При цьому високі рівні феритину співвідносяться з підвищеними рівнями гострофазових показників (С-реактивний білок та α₁-кислий глікопротеїн) [2, 28]. Тому у дітей із запальними захворюваннями кишечника рівень феритину крові не може бути маркером ЗДА (він може бути нормальним або навіть підвищеним).

На практиці для підтвердження дефіциту заліза в організмі та обґрунтування необхідності призначення феропрепаратів дітям із захворюваннями кишечника необхідно орієнтуватися на такі лабораторні показники:

• при загальному аналізі крові:
  • гіпохромія;
  • мікроцитоз;
  • знижений гематокрит;
  • знижені еритроцитарні індекси;
  • збільшена ширина розподілу еритроцитів за розміром;
• при поглибленому гематологічному обстеженні:
  • знижене насичення трансферину;
  • підвищена концентрація протопорфірину еритроцитів, трансферину, рецепторів трансферину.

Висока частота і тяжкість переданемічних станів та анемії при запальних захворюваннях кишечника, їх виражений негативний вплив на стан здоров’я та перебіг основного захворювання, особливо в ранньому дитячому віці, зумовлюють необхідність своєчасного виявлення та адекватного лікування дефіциту заліза та анемії у цього контингенту дітей. Сучасний погляд на проблему анемії передбачає активний підхід до діагностики та лікування анемії будь-якого ступеня тяжкості. Зокрема, згідно з сучасними рекомендаціями, у хворих на запальні захворювання кишечника будь-яке зниження концентрації Hb нижче критеріїв ВООЗ повинно розцінюватися як анемія, що потребує адекватного лікування [2]. У літературі обговорюється питання необхідності раннього початку терапії при залізодефіцитних станах (уже на етапі латентного дефіциту заліза) у дітей із тяжкою патологією кишечника [23]. Проте чинна на сьогодні практика лікування запальних захворювань кишечника у дітей характеризується тим, що лікарі в багатьох випадках приділяють недостатню увагу проблемі анемії, вважаючи, що терапія ентеральними препаратами заліза може погіршити перебіг основного захворювання, не враховуючи негативний вплив анемії на якість життя дитини та її подальший розвиток [2, 19].

Виходячи із патогенезу анемії при запальних захворюваннях кишечника, яка характеризується багатофакторним механізмом розвитку, профілактику та лікування анемії (які мають бути комплексними і тривалими, особливо при затяжному або хронічному перебігу) слід починати на ранніх етапах розвитку хвороби. Лікування анемії у пацієнтів із патологією кишечника передбачає насамперед лікування основного захворювання згідно з протоколами МОЗ України, оскільки доведено пряму кореляційну залежність тяжкості анемії від ступеня активності запального процесу [18]. Важливими є:

• проведення протизапальної терапії; дієтотерапії;
• застосування ферментних препаратів (ферменти підшлункової залози, лактаза) і пробіотиків для поліпшення процесів травлення та нормалізації біоценозу кишечника;
• застосування вітамінно-мінеральних комплексів.

Особливу роль у профілактиці та корекції залізодефіцитного стану, який можна вважати ключовою ланкою патогенезу анемії при захворюваннях кишечника, має феротерапія. У педіатрії для лікування ЗДА та ЛДЗ застосовують переважно пероральні препарати заліза. Тільки в деяких ситуаціях (тяжке ураження кишечника зі значним порушенням функції ентероцитів; неефективність терапії пероральними препаратами; значні побічні ефекти, які потребують передчасного припинення лікування; гострі стани зі значною крововтратою) для лікування анемії застосовують парентеральні препарати заліза.

У педіатрії до препаратів заліза висувають особливі вимоги. Їм має бути притаманна висока біодоступність та хороше засвоєння, швидкий терапевтичний ефект, достатня безпека та зручність дозування, мінімальна токсична та подразнювальна дія на кишечник дитини; вони не повин­ні викликати або посилювати диспепсичний синдром. Ці препарати слід випускати в рідкій формі (сироп, краплі, рідина); вони мають бути дозволені для призначення дітям усіх вікових груп, включаючи дітей перших місяців життя.

Вибір препарату заліза насамперед визначається його біодоступністю та ефективністю застосування. Як показали клінічні та експериментальні дослідження, при пероральному застосуванні біодоступність солей двовалентного заліза у кілька разів вища в порівнянні з солями тривалентного заліза – в середньому відповідно 30-40 та 10% (рівень доказовості 1А) [21, 25]. Це пояснюють різними механізмами всмоктування. Доведено, що в кишечнику залізо переважно всмоктується у двовалентній формі. Для цього Fe³⁺ їжі або медичного препарату за допомогою мідь-залежної фероредуктази на апікальній мембрані ентероцитів відновлюється до Fe²⁺ та через марганець-залежні білки-транспортери двовалентних металів потрапляє в ентероцит. Потім через білок феропортин на базальній мембрані потрапляє в кров’яне русло, де за допомогою мідь-залежних ферооксидаз окислюється до Fe³⁺ та зв’язується із транспортним білком трансферином. Тобто препарати тривалентного заліза адсорбуються шляхом активного (енергозалежного) транспорту – так само, як негемове залізо в складі харчових продуктів; а двовалентні солі заліза вільно проникають через канали білків-транспортерів та феропортин, що і пояснює їхню високу біодоступність [10, 11].

Як показали дослідження, препарати, що містять двовалентне залізо, нормалізують рівень гемоглобіну через 2 тижні – 2 місяці, а поповнен­ня депо заліза відбувається через 3-4 місяці від початку терапії, залежно від тяжкості анемії [3]. Всмоктування заліза з препаратів тривалентного заліза відбувається більш повільно, за рахунок активного транспорту з участю фероксидаз, і тому препарати тривалентного заліза потребують тривалішого курсу лікування. Нормалізація гемоглобіну при застосуванні препаратів тривалентного заліза відбувається тільки через 2-4 місяці, а нормалізація депо заліза – через 5-7 місяців від початку терапії [11].

Результати клінічних спостережень вказують на кращу переносимість та менші побічні ефекти препаратів тривалентного заліза. Між тим, враховуючи значно кращу засвоюваність двовалентного заліза, при лікуванні анемії перевагу слід віддавати препаратам, які містять двовалентну форму заліза [8]. Розуміння переваги препаратів двовалентного заліза у відношенні терапевтичного ефекту та тривалості лікування потребують пошуку препаратів двовалентного заліза з хорошою переносимістю та мінімальною подразнювальною дією на ШКТ дитини.

Низкою робіт показано, що серед препаратів двовалентного заліза органічні солі (глюконат, фумарат) чинять меншу подразнювальну дію на слизову оболонку кишечника та мають кращу переносимість, ніж неорганічні солі (сульфат), які в багатьох випадках викликають диспептичні розлади [3, 10]. Форма випуску сольових препаратів також впливає на переносимість. Рідкі форми (розчин, сироп, краплі) краще засвоюються та рівномірно розподіляються по слизовій оболонці, що поліпшує всмоктування та запобігає утворенню значних локальних концентрацій заліза, які можуть чинити токсичну та подразнювальну дію на ШКТ.

Для підвищення біодоступності та вирішення проблем поєднаного дефіциту до складу деяких феропрепаратів входять не тільки залізо, а й інші компоненти (вітаміни С та В₁₂, фолієва кислота, D-/L-серин, мідь, марганець). Серед мікроелементів, необхідних для обміну заліза, на особливу увагу заслуговують мідь та марганець, які включені до складу препарату Тотема. Ці мікроелементи забезпечують механізми всмоктування заліза в кишечнику та його утилізації в тканинах організму. Роботами останніх років показано, що процеси окислення та відновлення заліза в ендосомах, його перенесення через мембрани клітинних органел відбуваються за участю білків, які містять мідь та марганець [6, 9].

Відомо, що в гомеостазі заліза задіяні 9 ферментів, які містять мідь. Такі з них, як дуоденальний цитохром b, гефестин, ендосомальні фероредуктази та церулоплазмін, забезпечують взаємопере­творення Fe²⁺ та Fe³⁺, що необхідно на етапі проникнення заліза в ентероцити, виходу його зі стінки кишечника в кров’яне русло та зв’язування з трансферином. Як показали дослідження, лікування ЗДА препаратами тривалентного заліза в умовах дефіциту міді малоефективне, оскільки порушується активний транспорт заліза в ентероцити [11]. При лікуванні пацієнтів із дефіцитом міді препаратами двовалентного заліза іони Fe²⁺ вільно проходять через канали білків-транспортерів, але внаслідок зниження активності гефестину та церулоплазміну порушується утилізація заліза, його зв’язування з трансферином, що може призводити до стану перенасичення організму залізом та активації вільнорадикального окислення.

Рядом робіт встановлено, що іони міді впливають на процеси еритропоезу завдяки здатності пригнічувати деградацію індукованого гіпоксією фактора (HIF1), що призводить до його накопичення в ядрах клітин, збільшення експресії генів еритропоетину, трансферину, трансферинових рецепторів та церулоплазміну [9].

У засвоєнні екзогенного заліза та процесах еритропоезу задіяні 22 білки, які містять марганець. Насамперед, цей мікроелемент входить до складу білків-транспортерів, які забезпечують проникнення заліза з порожнини кишечника в ентероцит. У складі інших білків та ензимів марганець відповідає за трансферин-опосередкований транспорт заліза всередину клітин, в синтезі гема. Із них найкраще вивчена мітохондріальна пептидаза, за участю якої відбуваються дозрівання білкових молекул (зокрема транпортерів заліза) та регуляція рівня заліза в мітохондріях, де проходить остання стадія синтезу гема [3, 4].

Дослідженнями останніх років встановлено, що включення до складу феропрепарату солей міді та марганцю позитивно впливає на біодоступність та утилізацію заліза, нормалізує процеси еритропоезу та поліпшує показники ефективності лікування [3, 4, 6]. Важливими функціями міді та марганцю в організмі є забезпечення антиоксидантного захисту. Відомо, що іони Fe²⁺ активують утворення вільних радикалів. Дослідженнями останніх років показано, що до процесів перекисного окислення залучений також Fe³⁺ [15]. Процеси перекисного окислення за участю вільних радикалів відіграють важливу роль в організмі, зокрема забезпечують імунний захист, та мають інші життєво важливі функції. Так, за рахунок процесів вільнорадикального окислення фагоцитарні клітини (макрофаги, нейтрофіли, моноцити) здійснюють пошкодження чужорідних клітин. Але надмірне утворення вільних радикалів призводить до активації перекисного окислення ліпідів, що чинить ушкоджувальну дію на тканини організму.

Така активація вільнорадикального окислення може бути спричинена насамперед порушенням процесів абсорбції та утилізації заліза, що викликає перенасичення іонами заліза, особливо за умов гіпоксії та запального процесу в організмі. Мішенями для пошкоджувальної дії при застосуванні феропрепаратів є тканини, які контактують з іонами заліза: насамперед це слизова оболонка кишечника, оскільки саме там накопичуються надлишки іонів заліза при порушенні його абсорбції та утилізації, а також печінка і молоді еритроцити.

У нормі процеси вільнорадикального окислення нейтралізуються системою антиоксидантного захисту (окислення іонів Fe²⁺ та зв’язування іонів Fe³⁺), що забезпечує нормальне функціонування організму. При анемії активність багатьох компонентів системи антиоксидантного захисту організму, до складу яких входить залізо (трансферин, каталаза та інші), зменшується, а за рахунок зменшення рівня Hb порушується також забезпеченість тканин киснем. За цих умов активується відновлення іонів Fe³⁺ та активізуються процеси перекисного окислення. Тому при організації лікування анемії важливо створювати умови для підвищення антиоксидантного захисту організму. Мідь та марганець необхідні для процесів антиоксидантного захисту – іони цих мікроелементів входять до складу найважливіших антиоксидантів (супероксиддисмутази в клітинах та церулоплазміну в сироватці крові). Встановлено, що застосування монопрепаратів заліза може зменшувати синтез Mn-супероксиддисмутази в мітохондріях, оскільки залізо конкурує із марганцем за ділянку зв’язування на рівні транскрипції цього ферменту, тоді як комбінація заліза із марганцем забезпечує нормальний синтез цього антиоксидантного ферменту [6, 9, 15]. У ряді робіт показано, що включення мікроелементів міді та марганцю до складу препарату заліза (Тотема) поліпшує переносимість лікування анемії, зменшує токсичний вплив на слизову ШКТ та інші органи [10].

Беручи до уваги наведені аргументи, при організації лікування дітей раннього віку із захворюваннями кишечника перевагу слід віддавати феропрепаратам, у яких залізо представлено двовалентною формою у вигляді органічної солі, що забезпечує високу біодоступність та хорошу переносимість.

Захворювання кишечника, як правило, супроводжуються вираженим синдромом мальабсорбції, за рахунок якого зменшується забезпеченість організму дитини не тільки залізом, а й іншими мікроелементами. Включення до складу феропрепарату солей марганцю та міді допомагає вирішити проблему дефіциту цих компонентів, забезпечує високий рівень абсорбції та утилізації заліза, стимулює процеси еритропоезу, зменшує токсичний вплив заліза на слизову ШКТ та інші тканини організму, поліпшує антиоксидантний захист організму.

Клінічні дослідження показали швидку гематологічну відповідь та високий рівень безпеки застосування в педіатрії препарату Тотема, до складу якого входять глюконат двовалентного заліза (5,0 мг в 1 мл розчину), глюконат міді (0,07 мг в 1 мл розчину) та глюконат марганцю (0,133 мг в 1 мл розчину) [5, 10, 12]. Препарат дозволений для застосування у дітей віком від 1 місяця, випускається у формі розчину для перорального вживання, що забезпечує зручність прийому та дозування для найменших пацієнтів. Для оцінки толерантності ШКТ до препарату протягом перших 3 днів дитина отримує його 1 раз на добу в дозі 1,0 мг заліза/кг маси тіла, в період між годуваннями. Потім, за умови задовільної переносимості, доза збільшується до терапевтичної. Добова доза при ЛДЗ становить 2,5 мг заліза/кг маси тіла, при ЗДА – 5,0 мг заліза/кг маси тіла (за 3 прийоми, між годуваннями). Тривалість лікування при ЛДЗ має становити 2 місяці. У дітей із ЗДА після нормалізації рівня гемоглобіну (зазвичай через 2-3 тижні) дозу препарату зменшують до підтримувальної (2,5 мг заліза/кг/добу). Курс лікування при ЗДА становить не менше 3-4 місяців, залежно від ступеня анемії, перебігу основного захворювання, темпів досягнення терапевтичного ефекту (зникнення клініко-лабораторних ознак дефіциту заліза в організмі).

Висновки

Запальні захворювання кишечника є вагомим фактором ризику формування залізодефіцитних станів у дітей. Не тільки анемія, а й латентний дефіцит заліза, особливо в ранньому дитячому віці, чинять виражений негативний вплив на роботу всього організму, ускладнюють перебіг основного захворювання, затягують період одужання, мають довготривалі негативні наслідки, в тому числі порушують когнітивний розвиток дитини. Це зумовлює необхідність своєчасного виявлення та лікування як анемії, так і латентного дефіциту заліза.

Багатофакторність механізмів розвитку анемії при запальних захворюваннях кишечника потребує комплексного підходу до лікування, включаючи лікування основного захворювання, проведення протизапальної терапії, застосування ферментів і пробіотиків для поліпшення процесів травлення та нормалізації біоценозу кишечника, призначення препаратів заліза та корекцію дефіциту інших мікроелементів, насамперед міді та марганцю, які беруть активну участь в абсорбції та утилізації заліза, процесах еритропоезу, забезпеченні антиоксидантного захисту організму.

Характеристики дозволеного для застосування у дітей від 1-місячного віку поліелементного препарату Тотема, до складу якого входять органічні солі (глюконат) двовалентного заліза, міді та марганцю, його висока біодоступність, хороша переносимість, мінімальна подразнювальна дія на шлунково-кишковий тракт та низький рівень інших побічних ефектів дають змогу застосовувати цей препарат для лікування залізодефіцитних станів при запальних захворюваннях кишечника у дітей раннього віку.

Список літератури

1. Абдурахманов Д.Т. Железодефицитная анемия при заболеваниях желудочно-кишечного тракта / Д.Т. Абдурахманов // Фарматека. – 2012. – № 13. – С. 9-14.

2. Анемия при воспалительных заболеваниях кишечника у детей / А.О. Анушенко, А.С. Потапов, Е.Г. Цимбалова [и соавт.] // Вопросы современной педиатрии. – 2016. – Том 15, № 2. – С. 128-140.

3. Громова О.А. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.К. Хаджидис // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. – 2010. – № 1. – С. 1-9.

4. Захарова И.Н. Коррекция дефицита железа: исторические и современные аспекты / И.Н. Захарова, Е.Б. Мачнева // Современная педиатрия. – 2014. – № 8. – С. 44-48.

5. Квезерели-Коладзе А.Н. Применение препарата Тотема при лечении железодефицитной анемии у детей раннего возраста / А.Н. Квезерели-Коладзе, З.Г. Мтварелидзе // Современная педиатрия. – 2010. – Том 32, № 4. – С. 35-38.

6. Керимкулова Н.В. Систематический анализ молекулярно-физио­логических эффектов синергидного воздействия железа, марганца и меди / Н.В. Керимкулова // Репродуктивная эндокринология. – 2013. – Том 12, № 4. – С. 101-108.

7. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа. [В.В. Долгов, С.А. Луговская, М.Е. Почтарь, М.М. Федорова] – СПб: Витал Диагностикс; 2002. – 52 с.

8. Наказ МОЗ України від 02.11.2015 р. № 709 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при залізодефіцитній анемії».

9. Семенова Е.Н. Роль меди и марганца в метаболизме железа / Е.Н. Семенова, М.Ю. Кунина, Н.И. Стуклов // Врач. – 2013. – № 12. – С. 47-52.

10. Стуклов Н.И. Мета-анализ данных переносимости питьевой формы глюконата железа (II), меди и марганца (препарат Тотема) при лечении железодефицитной анемии у детей и взрослых / Н.И. Стуклов // Земский врач. – 2012. – Том 15, № 4. – С.11-20.

11. Стуклов Н.И. Эффективность и переносимость препаратов железа. Что важнее? Существует ли оптимальное решение? / Н.И. Стуклов, М.Ю. Кунина, Е.Н. Семенова // Поликлиника. – 2014. – № 2. – С. 48-54.

12. Эрман М.В. Железодефицитные анемии у детей / М.В. Эрман // Современная педиатрия. – 2014. – Том 60, № 4. – С. 22-25.

13. Anemia of inflammation is related to cognitive impairment among children in Leyte, the Philippines / C. Olson, L. Acosta, N. Hochberg [et al.] // PLoS Neglect. Trop. Dis. – 2009. – Vol. 3, № 10. – е533.

14. Burisch J. The epidemiology of inflammatory bowel disease / J. Burisch, P. Munkholm // Scand. J. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 50, № 8. – P. 942-951.

15. Davis C. Longitudinal changes of manganese-dependant superoxide dismutase and other indexes of manganese and iron in women / C.J. Davis, L. Greger // Am. J. Clin. Nutr. – 1992. – Vol. 55. – P. 747-752.

16. Development of Extraintestinal Manifestations in Pediatric Patients with Inflammatory Bowel Disease / F. Jose, E. Garnett, E. Vittinghoff [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. – 2009. – Vol. 15, № 1. – P. 63-68.

17. Fernandes A. Pediatric inflammatory bowel disease: is it still increasing? / A. Fernandes, S. Bacalhau, J. Cabral // Acta Med. Port. – 2011. – Vol. 24, Suppl. 2. – P. 333-338.

18. Gasche C. Intravenosus Iron in Inflammatory Bowel Disease / С. Gasche, S. Kulnigg // Seminars in Hematology. – 2006. – Vol. 43, № 4, Suppl. 6. – S18-S22.

19. Gisbert J. Common misconceptions In the diagnosis and manage­ment of anemia in inflammatory bowel disease / J. Gisbert, F. Gomollon // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103, № 5. – P. 1299-1307.

20. Prevalence and pathogenesis of anemia in inflammatory bowel disease. Influence of anti-tumor necrosis factor-alpha treatment / G. Bergamaschi, A. Di Sabatino, R. Albertini [et al.] // Haematologica. – 2010. – Vol. 95, № 2. – P. 199-205.

21. Santiago P. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: AClinical Overview / P. Santiago // The Scientific World Journal. – 2012. – Vol. 2012, Article ID 846824.

22. Severe nutritional iron-deficiency anaemia has a negative effect on some bone turnover biomar-kers in rats / J. Diaz-Castro, M.R. Lopez-Frias, M.S. Campos [et al.] // Eur. J. Nutr. – 2011. – Vol. 117, № 3. – Р. 76-79.

23. Stein J. Management of iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease – a practical approach / J. Stein, A. Dignass // Ann. Gastro­enterol. – 2013. – Vol. 26, № 2. – P. 104-113.

24. The global prevalence of anaemia in 2011, World Health Organi­zation: – Geneva, Switzerland: WHO, 2015. – 46 р.

25. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy British Committee for Standards in Haematology / S. Pavord, B. Myers, S. Robinson [et al.] // Br. J. Haematol. – 2012. – Vol. 156, № 5. – P. 588-600.

26. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anemia in inflammatory bowel disease / G. Weiss, C. Gasche // Haematologica. – 2010. – Vol. 95, № 2. – P. 175-178.

27. Wilson A. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature / A. Wilson, E. Reyes, J. Ofman // Am. J. Med. – 2004. – Vol. 116, № 7, Suppl. 1. – P. 44-49.

28. Zhu A. Evaluation and Treatment of Iron Deficiency Anemia: A Gastroenterological Perspective / A. Zhu, M. Kaneshiro, J.D. Kaunitz // Dig. Dis. Sci. – 2010. – Vol. 55 – P. 548-559.

Подходы к диагностике и лечению анемии при заболеваниях кишечника у детей раннего возраста

О.Г. Шадрин, Т.Л. Марушко, Р.В. Марушко, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев

Резюме. Анемия является одним из наиболее частых осложнений воспалительных заболеваний кишечника, особенно у детей раннего возраста (по данным разных авторов – до 75% пациентов). Не только анемия, но и латентный дефицит железа оказывают выраженное негативное влияние на здоровье ребенка, осложняют течение основного заболевания, имеют долговременные негативные последствия, в том числе нарушают когнитивное развитие ребенка, что определяет необходимость своевременного выявления и лечения железодефицитных состояний.

В статье проанализированы особенности патогенеза анемии при воспалительных заболеваниях кишечника у детей (многофакторность механизмов развития, среди которых существенную роль играют как дефицит железа вследствие синдрома мальабсорбции, так и механизмы цитокининдуцированной анемии), обсуждаются вопросы особенностей лабораторной диагностики и комплексного подхода к лечению с использованием современных препаратов железа.

Ключевые слова: дети раннего возраста, анемия, заболевания кишечника, диагностика, лечение.

Approaches in diagnostics and treatment of anemia in children of early age suffering with intestinal diseases

O.G. Shadrin, T.L. Marushko, R.V. Marushko, DU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, NAMS of Ukraine», Kyiv

Summary. Anemia is one of the most common complications of inflammatory bowel diseases, especially in young children (accor­ding to different authors–up to 75% of patients). Apart from anemia, late iron deficiency has a pronounced negative effect on children health, contributes to development of complications and long-term negative consequences, including disorders of child cognitive develop­ment. Mentioned above determines the need for timely diagnosis and treatment of iron deficiency conditions.

The article analyzes the features of the pathogenesis of anemia in inflammatory bowel diseases in children (the multifactorial mecha­nisms of development among which iron deficiency due to malabsorption syndrome and the mechanisms of cytokine-induced anemia play an important role), discusses the features of laboratory diagnostics and comprehensive approaches in treatment using up-to-date iron-containing drugs.

Key words: children of early age, anemia, inflammatory bowel diseases, diagnostics, treatment.

УДК 616.155.194-053.36-07-08:616.34