Особливості дозування антигістамінних препаратів у дітей віком від 2 до 5 років

Алергічні захворювання (АЗ) є поширеною патологією дитячого віку. Формування схильності до алергії в дітей у більшості випадків відбувається в перші роки життя, що пов’язано з надмірним впливом факторів навколишнього середовища. Ризик розвитку алергії визначається атопією, спадковою схильністю до АЗ і підвищеним продукуванням IgЕ до екзогенних алергенів. У клінічній практиці найчастіше спостерігають такі АЗ: бронхіальна астма, атопічний дерматит, алергічний ринокон’юнктивіт, полінози; у деяких сім’ях виявляють схильність до виникнення харчової та лікарської алергії. Що вираженіша обтяжена спадковість щодо алергічних реакцій та хвороб, то вищий ризик їх виникнення у дітей та більш рання маніфестація проявів алергії. Тому актуальним залишається питання якісного лікування АЗ у дітей раннього віку з метою управління патологією та запобігання розвитку ускладнень.Ключові слова: алергічний ринокон’юнктивіт, алергічний ринокон’юнктивіт, кропив’янка, біластин.

Алергічний ринокон’юнктивіт (АРК) є одним із найпоширеніших хронічних АЗ у дітей молодшого віку. В розвинених країнах його частота за останні 20 років зросла приблизно вдвічі. АРК спричиняє появу назальних і кон’юнктивальних симптомів, а також може проявлятися системними скаргами, такими як втома та кашель. Залежно від типу алергенів АРК можна класифікувати на сезонний (САРК) і цілорічний АРК (ЦАРК), причому перший у клінічній практиці є поширенішим (ShulerIV C. F. etal. 2021).

Кропив’янка належить до дермато-алергічних патологій і характеризується розвитком пухирів та/або ангіоневротичного набряку. Кропив’янка може бути визначена як гостра, коли симптоми тривають ≤6 тижнів, або хронічна, коли симптоми тривають довше 6 тижнів. Як AРК, так і кропив’янка можуть серйозно впливати на якість життя пацієнтів. Лікування АРК та кропив’янки першої лінії передбачає застосування системних і місцевих антигістамінних препаратів (АГП), стабілізаторів опасистих клітин, протизапальних засобів та кортикостероїдів (Caffarelli C. etal. 2019).

Сучасні антигістамінні препарати

Біластин – це ефективний і безпечний неседативний селективний зворотний агоніст H1-рецепторів гістаміну ІІ покоління, дозволений для лікування АЗ, таких як AРК і кропив’янка, у дорослих, підлітків і дітей.

Біластин був ретельно оцінений у дослі­дженнях фармакокінетики та безпеки, довівши ефективність і відмінний профіль переносимості, у тому числі в дітей віком ≥6 років з АРК або кропив’янкою (Sastre J. etal. 2021). На підставі численних доказів біластин для перорального застосування ліцензований у вигляді таблеток по 20 мг для симптоматичного лікування АРК і кропив’янки у дорослих і підлітків віком ≥12 років. Натомість, таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, в дозі 10 мг і пероральний розчин у дозі 2,5 мг/мл один раз на добу можуть застосовуватися у дітей більш раннього віку (Leceta A. etal. 2021).

Добова доза 10 мг для дітей віком від 6 до 11 років розрахована на основі даних фармакокінетичних симуляцій, які були підтвер­джені в клінічному фармакокінетичному дослі­дженні (BILA-3009) для дітей віком від 4 до 11 років з АРК або кропив’янкою. Після схвалення біластину для дітей ці дані були додатково підтвер­джені фармакокінетичним порівняльним аналізом, який показав відсутність суттєвих фармакокінетичних відмінностей між дозою 10 мг для дітей віком від 6 до 11 років і дозою 20 мг для дорослих (Rodríguez M. еt al. 2020). Крім того, третя фаза багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослі­дження (BILA-3312) за участю 509 дітей віком від 2 до 11 років показала, що профіль безпеки біластину в разі застосування в дозі 10 мг один раз на добу протягом 12 тижнів не відрізняється від плацебо (NovakZ. etal. 2016).

Однак фармакокінетика і безпека перорального біластину в дозі 10 мг/добу в дітей віком від 2 до 5 років з АРК та/або кропив’янкою не була ретельно вивчена, оскільки в попередніх фармакокінетичних дослі­дженнях було залучено дуже мало пацієнтів цієї вікової категорії. Тому було проведено багатоцентрове відкрите клінічне дослі­дження BILA-4021 для оцінки рівнів у плазмі крові та безпеки біластину в дозі 10 мг/добу в пацієнтів віком від 2 до 5 років із САРК/ЦАРК та/або кропив’янкою. Дослі­дження мало на меті надати дані фармакокінетики, які дали б змогу розширити затвер­джені показання для призначення АГП дітям віком від 2 років.

Дослі­дження за участю дітей віком від 2 до 5 років з АРК і кропив’янкою

BILA-4021 є третьою фазою багатоцентрового відкритого неконтрольованого клінічного дослі­дження в дітей віком від 2 до 5 років із САРК/ЦАРК або кропив’янкою. Випробування проводили з 2 грудня 2021 р. по 21 квітня 2022 р. за участю 7 клінічних центрів у Литві, Польщі і Словаччині. Дослі­джувана популяція охоплювала дітей віком від 2 до 5 років з вагою ≥10 кг і задокументованою історією легкого або помірного перебігу САРК/ЦАРК до або під час першого візиту в центр і симптомними AРК або кропив’янкою під час скринінгу. Пацієнти з AРК мали принаймні 1 задокументований позитивний результат шкірного прик-тесту та/або позитивний результат тесту на IgE з принаймні 1 сезонним та/або цілорічним алергеном протягом життя.

Пацієнтів виключали у випадках:

• наявності в анамнезі алергії іншого типу;
• підвищеної чутливості до біластину або його метаболітів;
• прийому будь-яких із таких препаратів: кортико­стероїди протягом попередніх 3 місяців; звіробій протягом попередніх 15 днів; пероральні кортико­стероїди або пероральні АГП, антилейкотрієни, амоксицилін, бензилпеніцилін, макролідні антибіотики, імідазольні протигрибкові засоби, омепразол або карбамазепін протягом попередніх 7 днів.

Випробування передбачало період скринінгу тривалістю до 7 днів, період лікування 7 або 14 днів, залежно від критеріїв пацієнта, та період спостереження, який становив у середньому 7 днів. Дітям призначали 1 таблетку біластину 10 мг, що диспергується в ротовій порожнині, щодня в один і той самий час, бажано вранці натще або за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі. Через 7 днів після початку лікування під час візиту до клінічного центру в учасників дослі­дження проводили забір крові.

Щоб проаналізувати фармакокінетичний профіль біластину, зводячи до мінімуму необхідний забір крові, дітей розподіляли на 3 фармакокінетичні групи. Діти випадковим чином були розподілені до цих 3 груп забору крові у співвідношенні 1:1:1 і стратифіковані за віком: діти віком від ≥2 до <4 років і діти віком від 4 до ≤5 років. До кожної фармакокінетичної групи вибірки ввійшли щонайменше 2 пацієнти кожної вікової категорії. Дітям 1-ї групи брали проби через 0,5, 2 та 4 години після прийому біластину; у 2-й групі зразки відбирали через 24 години після прийому препарату за день до візиту в клінічний центр (що відображає 24-годинне підтримання концентрації біластину в рівноважному стані), а також через 0,25 і 1 годину після прийому препарату безпосередньо під час візиту до центру. Діти в 3-й групі пройшли відбір проб зразків крові через 6 і 12 годин після прийому біластину. Усі процедури клінічних випробувань і стандартні обстеження були підібрані таким чином, щоб не становити ризику для пацієнтів. Побічні ефекти визначалися як будь-яке несприятливе медичне явище в пацієнта, який приймав лікарський засіб, і яке необов’язково мало причинно-наслідковий зв’язок із лікуванням.

Основним завданням дослі­дження був забір плазми крові після перорального прийому препарату протягом 7 (±3) днів і визначення концентрації біластину для подальшого фармакокінетичного моделювання на широких групах пацієнтів. Цей аналіз мав на меті оцінити, чи досягалася в дітей віком від 2 до 5 років, які перорально отримували біластин у дозі 10 мг один раз на добу, концентрація у плазмі крові, еквівалентна такій у старших дітей (від 6 до 11 років), і встановити ефективність тієї ж дози для всіх пацієнтів.

Загальний педіатричний віковий діапазон коливався від 2 до 11 років. Загалом до випробування було залучено 39 дітей, 38 дітей були рандомізовані у групи забору проб крові для визначення фармако­кінетичних властивостей препарату, а 37 дітей принаймні 1 раз прийняли біластин і були включені до групи визначення безпеки препарату. Лише 1 пацієнт (2,7%) із 37 дітей передчасно припинив участь у дослі­дженні на вимогу офіційно прийнятого представника. Решта 36 пацієнтів завершили принаймні 7-денний період лікування та, як і передбачалося, здали щонайменше 1 зразок крові для визначення фармакокінетики. Середній вік (SD) учасників становив 3,7 року; 70,3% були хлопчиками; 17 учасників мали ЦАРК (45,9%), 1 – САРК (2,7%), а 12 – поєднання ЦАРК і САРК (32,4%). У 3 дітей (8,1%) була кропив’янка, у 4 (10,8%) – поєднання кропив’янки та АРК. Демографічні дані були рандомізовані для всіх фармакокінетичних груп.

Найвищу концентрацію препарату в плазмі крові спостерігали через 30 хвилин (583,35 нг/мл), 1 годину (634,91 нг/мл) і 2 години (375,81 нг/мл) після прийому біластину в добовій дозі 10 мг. Індивідуальні значення знизилися <100 нг/мл через 4, 6 і 12 годин після прийому препарату, за винятком 1 пацієнта, в якого концентрація біластину в плазмі крові становила 154,20 нг/мл через 4 години. Середня тривалість лікування в цьому дослі­дженні становила 15,4 дня (діапазон 8–20 днів). Лише в одного пацієнта поява втоми була класифікована як симптом, який, можливо, безпосередньо пов’язаний з лікуванням. Під час дослі­дження не було встановлено жодного зв’язку між сонливістю і будь-яким із зазначених пацієнтами побічним явищем. Протягом періоду лікування не було зареєстровано смертельних випадків, важких побічних ефектів, які б призвели до припинення участі в дослі­дженні та відхилень у частоті серцевих скорочень. У всіх пацієнтів реєстрували нормальну температуру тіла, за винятком 1 дитини, в якої розвинулася інфекція сечовивідних шляхів і під час перебігу зареєстрованого захворювання підвищення температури тіла вважали клінічно значущим.

Під час фізикального обстеження учасників на початковому етапі були зареєстровані симптоми з боку слизової оболонки очей, носової порожнини і порушення загального самопочуття, які зменшилися під час дослі­дження ефективної дози біластину. Встановлено, що вихідні патологічні зміни з боку очей, носової порожнини та шкіри в більшості випадків були пов’язані з основними діагнозами AРК та/або кропив’янки. Жодних клінічно значущих змін початкового стану з появою аномальних симптомів під час візитів пацієнтів для будь-якого параметра клінічних даних не спостерігали. Оцінка зареєстрованих побічних ефектів, фізичне обстеження пацієнтів та визначення життєво важливих показників не виявили жодних впливів біластину, пов’язаних із безпекою препарату.

Фармакокінетичне моделювання прийому біластину

Результати аналізу концентрації біластину в плазмі крові, отримані в дітей віком від 2 до 5 років, були використані для покращення попередньо створеної популяційної фармакокінетичної моделі прийому препарату шляхом поєднання набору даних цього дослі­дження з даними попереднього педіатричного дослі­дження фармакокінетики за участю 31 дитини (BILA-3009) (VozmedianoV. etal. 2019). Результатом об’єднаного аналізу було отримання даних за участю 64 дітей з визначеними концентраціями біластину в плазмі крові. Середній вік (SD) цієї об’єднаної популяції становив 5,5 року, середня вага – 23,3 кг, 67,2% пацієнтів – хлопчики. Кліренс біластину становив приблизно 12,7 л/год, а період напіввиведення – 2,2 години. Вивчення зв’язку між кліренсом біластину, масою тіла та віком не виявило явних відхилень для жодного з показників, що підтвер­джує обґрунтованість призначення однієї дози препарату для визначених вікових груп.

Метою поточного педіатричного аналізу встановлених доз біластину в дітей віком від 2 до 5 років із САРК/ПАРК та/або кропив’янкою було отримання фармакокінетичних даних, а також даних про безпеку та переносимість препарату в молодшій віковій педіатричній групі. Згодом була розроблена популяційна фармакокінетична модель, яка об’єднала поточні результати з даними попереднього відкритого неконтро­льованого дослі­дження фармакокінетики з метою порівняння фармакокінетики біластину, що приймається перорально один раз на добу в дозі 10 мг/добу, в дітей віком від 2 до 5 років зі старшими віковими групами.

Не менш важливим параметром було кількісне визначення внеску віку, статі та маси тіла у випадкову варіабельність фармакокінетичних параметрів. Загальні висновки свідчать, що фармакокінетичні параметри перорального прийому біластину в дозі 10 мг один раз на добу в дітей віком від 2 до 5 років не відрізняються від таких у групі дітей віком від 2 до 12 років з АРК або кропив’янкою. Тому, ця доза є безпечною та добре переноситься широкою педіатричною категорією пацієнтів.

Математичний аналіз розподілу біластину не продемонстрував значної структурної складності графіку. У своїй роботі науковці використовували 2-компартментну модель з поглинанням першого порядку та часом затримки препарату. Як наслідок, розрахунковий кліренс біластину при пероральному прийомі в популяційній фармакокінетичній моделі для дітей віком від 2 до 12 років (12,6 л/год) був порівнянний із розрахунковим кліренсом, отриманим у ході фармакокінетичного дослі­дження за участю дітей віком від 6 до 12 років з масою тіла не менше 20 кг (12,2 л/год). Коваріативний аналіз показав, що вік не є значущим предиктором варіації/відсутності варіації кліренсу або об’єму розподілу препарату в організмі. Дослі­дження фармакокінетичного моделювання виявило, що маса тіла та вік не впливали на системний кліренс чи об’єм розподілу препарату в дітей віком від 2 до 12 років. Ці результати підтвер­джують ефективність педіатричної дози біластину в дозі 10 мг для дітей з АРК і кропив’янкою віком від 2 до 12 років.

Висновки

Результати клінічних дослі­джень свідчать, що добову пероральну дозу біластину 10 мг можна застосовувати для всієї підгрупи дітей з кропив’янкою та АРК віком від 2 до 12 років без необхідності корекції дози в залежності від маси тіла, віку та статі. Додатково отримані дані вказують, що навіть у наймолодшому віковому діапазоні (діти віком до 6 років) доза 10 мг біластину продемонструвала сприятливий профіль безпеки та високий рівень ефективності.­

Реферативний огляд Majorek-Olechowska B., Slomskis T., Zollerová L. etal. (2024) Pharmacokinetics and safety of bilastine 10 mg/d in children aged 2 to 5 years with allergic rhinoconjunctivitis or urticaria: a phase 3 clinical trial. J Investig Allergol Clin Immunol. May 10:0. doi: 10.18176/jiaci.1003

Підготувала Катерина Пашинська