Рацекадотрил: патогенетично обґрунтоване лікування гострої діареї у дітей

Гостра діарея залишається однією з провідних причин захворюваності та смертності дітей раннього віку в усьому світі. За даними ВООЗ, щороку реєструють близько 1,7 млрд епізодів діареї у дітей до п’яти років, а понад 500 000 помирає попри доступність оральної регідратаційної терапії (ОРТ). В Україні гострі кишкові інфекції стабільно належать до найпоширеніших інфекційних захворювань педіатричного профілю, а в умовах воєнного часу їхній тягар лише зростає через порушення водопостачання, санітарної інфраструктури та гірший доступ до медичної допомоги. Раціональний вибір медикаментозної терапії у поєднанні з регідратацією забезпечує скорочення тривалості захворювання, зниження ризику госпіталізації та зменшення навантаження на систему охорони здоров’я. Рацекадотрил із його патогенетично обґрунтованою антисекреторною дією і доведеним профілем безпеки в дітей від трьох місяців є препаратом, застосування якого в педіатричній практиці підкріплено міжнародним консенсусом і заслуговує на ширше впрова­дження.

Ключові слова: гостра діарея, діти, рацекадотрил, антисекреторна терапія, енкефаліназа, оральна регідратація, лоперамід, діосмектит, педіатрична гастроентерологія, кишкові інфекції.

Рацекадотрил (racecadotril) належить до класу антисекреторних антидіарейних засобів, механізм дії яких принципово відрізняється від препаратів, традиційних для педіатричної практики. За хімічною природою цей препарат являє собою проліки: після перорального прийому він швидко гідролізується в слизовій оболонці кишечника до активного метаболіту – тіорфану, потужного вибіркового інгібітора нейтральної ендопептидази (neutral endopeptidase, NEP; ЕС 3.4.24.11), відомої також під назвою «енкефаліназа» [1].

Фермент-мішень– енкефаліназа – локалізована переважно на зовнішній поверхні апікальної мембрани ентероцитів тонкої кишки. Фізіологічна функція ензиму полягає в інактивації ендогенних нейропептидів– мет- і лей-енкефаліну, які зменшують секрецію рідини в кишковий просвіт. У разі патологічної гіперсекреції – рота­вірусної або бактеріальної діареї, дії ентеротоксинів – цей захисний механізм не справляється зі стримуванням надмірних втрат рідини. Тіорфан блокує розщеплення ендогенних енкефалінів, подовжуючи їхню дію: накопичення пептидів активує δ-опіоїдні рецептори ентероцитів і пригнічує аномальну гіперсекрецію іонів хлору та води у просвіт кишки. Принциповим є вибірковий характер цього ефекту – базальна секреція, що забезпечує нормальне функціонування кишечника, лишається незмінною [1, 2].

Відсутність впливу на моторику є не менш значущою характеристикою: рацекадотрил не уповільнює кишковий транзит, не порушує перистальтику, а отже фізіологічне очищення просвіту від патогенів та їхніх токсинів відбувається у нормальному режимі [2]. Саме ця властивість визначає категорію препарату – це анти­секреторний, а не антиперистальтичний засіб, що є підставою для безпечного його застосування в педіатричній практиці від тримісячного віку.

Рацекадотрил і лоперамід: чому різниця в механізмі дії має клінічне значення

Для розуміння переваг рацекадотрилу показове його порівняння з лоперамідом (loperamide) – анти­перистальтичним препаратом із добре відомим механізмом дії: активація μ-опіоїдних рецепторів гладко­м’язових клітин кишечника призводить до уповільнення перистальтики і подовження часу транзиту (табл. 1). Клінічний ефект – зменшення частоти дефекацій – досягається внаслідок затримки вмісту кишечника разом із бактеріями та токсинами, що їх продукують. Така затримка підвищує ризик надмірного бактеріального росту, погіршує елімінацію збудника та інколи може сприяти розвитку токсичного мега­колону [3].

Таблиця 1. Порівняльна характеристика рацекадотрилу і лопераміду

Рацекадотрил діє виключно через δ-опіоїдні рецептори ентероцитів, оминаючи μ-рецептори і не змінюючи кінетики кишкового вмісту. В експерименті на новонаро­джених поросятах-гнотобіонтах було безпосередньо підтвер­джено: лоперамід сприяє розмноженню бактерій у просвіті кишечника, тоді як рацекадотрилу цей ефект невластивий [4]. Також не було виявлено впливу рацекадотрилу на центральну нервову систему (ЦНС), що є суттєвим аргументом його безпеки для дітей раннього віку.

Лоперамід не рекомендовано застосовувати дітям до 12 років, він фактично вилучений із педіатричних настанов через задокументований ризик серйозних небажаних явищ, пов’язаних із ЦНС, а також паралітичного ілеусу та летальних наслідків. Уповільнення кишкового транзиту є не побічним ефектом, а прямим клінічним відображенням механізму дії лопераміду, небажаним у педіатричній практиці.

Доказова база: від клінічних ­досліджень до міжнародних настанов

За масштабом клінічного вивчення рацекадотрил у педіатричній гастроентерології має широку доказову базу: опубліковано понад 50 рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД) за участі пацієнтів дитячого віку в дев’яти країнах – Франції, Іспанії, Єгипті, Кенії, Індії, Перу, Гватемалі, Китаї та Еквадо­­рі [5].­ Такий географічний розподіл дослі­джень відображає водночас актуальність гострої діареї як глобальної педіатричної проблеми і відтворюваність ефекту препарату в різних клінічних та епідеміологічних умовах.

Завдяки комплексному метааналізу 58 РКД, проведеному Eberlin М. і співавт. (2018), сформовано найширшу синтезовану доказову базу за цією темою (табл. 2). Середній час до одужання скорочувався зі 106,2 год у групі контролю до 78,2 год у групі, що отримувала рацекадотрил, – різниця становила 28,0 год (p < 0,0001). Паралельно зафіксовано достовірне зменшення добового об’єму та кількості випорожнень [5]. Частота небажаних явищ у групі, що отримувала рацекадотрил, становила 10,4% проти 10,6% у групі плацебо – статистично незначуща різниця, що підтвер­джує безпеку препарату.

Таблиця 2. Ключові метааналізи ефективності рацекадотрилу в дітей із гострою діареєю

Кокранівський систематичний огляд Gordon М. і Akobeng А. (2016), методологічно найсуворіший за критеріями відбору дослі­джень, охопив 7 РКД (загальна вибірка – 642 пацієнти). Метааналіз підтвердив достовірне скорочення тривалості симптомів: середня різниця – –53,48 год (95% довірчий інтервал (ДІ): від –65,64 до –41,33) [6]. Скорочення хвороби на понад дві доби – це не лише статистично значущий показник, а й відчутний клінічний результат для дитини та її родини. У Кокранівському огляді Liang Y. і співавт. (2019) підтвердили отримані дані на ширшій базі пацієнтів [8].

Доказова база послідовно відображена в міжнародних клінічних рекомендаціях. У настанові Європейського товариства педіатричної гастроентерології, гепатології та нутриціології та Європейського товариства з педіатричних інфекційних захворювань (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases, ESPGHAN/ESPID; оновлення 2014 р.) рацекадотрил внесено до переліку лікарських засобів, що мають достатню доказову базу і рекомендовані як доповнення до ОРТ [7]. В одному переліку – рацекадотрил, діосмектит та окремі пробіотики, тобто ті три категорії, для яких рівень доказовості на момент оновлення настанови виявився достатнім для педіатричної популяції. Позицію ESPGHAN/ESPID поділяє Всесвітня гастроентерологічна організація (World Gastroenterology Organisation, WGO), Німецьке товариство педіатричної гастроентерології та нутриціо­логії, Іспанська педіатрична асоціація та педіатричні товариства Латинської Америки [7]. Рекомендації поширюються на будь-яку гостру діарею з патологічним гіперсекреторним складником як інфекційного, так і неінфекційного генезу, що визначає широту показань у клінічній практиці.

Місце в комплексній терапії: ОРТ, діосмектит і рацекадотрил

ОРТ із використанням гіпоосмолярних розчинів лишається базовою терапією гострої діареї у дітей. Однак ОРТ лише відновлює водно-електролітний баланс і не впливає безпосередньо на тривалість епізоду діареї, об’єм втрат рідини з випорожненнями та кількість дефекацій. Дитина, що отримує виключно ОРТ, продовжує втрачати рідину і потребує безперервного надхо­дження регідратаційного розчину до завершення секреторного компонента захворювання.

Додавання рацекадотрилу до ОРТ діє саме на цю ланку. У дослі­дженні, опублікованому в New England Journal of Medicine (Salazar-Lindo Е. etal., 2000), у дітей із гострою водянистою діареєю, що отримували рацекадотрил разом з ОРТ, спостерігали зниження маси випорожнень за 48 год на 46% порівняно з групою плацебо (p < 0,001) [1]. Завдяки прямому впливу на патофізіологічний механізм зневоднення вдалося досягти скорочення фекальних втрат рідини майже удвічі. Споживання регідратаційного розчину в групі, що отримувала рацекадотрил, також достовірно знижувалось. Це спрощує амбулаторне ведення дитини та зменшує ймовірність повторного звернення по медичну допомогу [1, 2]. ­Комбінація ­«ОРТ + рацекадотрил» діє відповідно до логіки патогенетичної терапії: ОРТ компенсує вже наявний дефіцит рідини і відшкодовує поточні втрати, а рацекадотрил обмежує самі ці втрати – обидва компоненти діють на різних рівнях і взаємно доповнюють один одного.

Серед засобів, рекомендованих у разі гострої діареї у дітей, окреме місце поруч із рацекадотрилом посідає діо­смектит (diosmectite) – природний алюмінієво-магнієвий силікат із суто люмінальним механізмом дії. Діосмектит адсорбує в просвіті кишечника бактеріальні токсини, анти­гени та самих збудників, зміцнює слизовий бар’єр і знижує інтенсивність запальної відповіді слизової оболонки [9]. Ефект реалізується виключно у просвіті кишки, без активного клітинного чи рецепторного компонента. Рацекадотрил діє на клітинному рівні: мішень – ферментний апарат ентероцита, а ефект досягається через δ-рецепторний механізм, що регулює іонний транспорт через мембрану ентероцита. Препарат не адсорбує токсини і не взаємодіє безпосередньо зі вмістом кишечника. Локалізація дії двох препаратів принципово відрізняється: люмінальна (діосмектит) і клітинна антисекреторна (рацекадотрил) – отже, вони не конкурують між собою (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняльна характеристика рацекадотрилу і діосмектиту

Додавання рацекадотрилу до діосмектиту і ОРТ у п’яти окремих клінічних дослі­дженнях стабільно покращувало показники ефективності лікування – без ознак конкуренції чи взаємного послаблення ефектів [10]. Дані мережевого метааналізу (network meta-analysis) за участі понад 2000 дітей підтвер­джують це наочно: рацекадотрил отримав найвищий показник SUCRA (Surface Under the Cumulative Ranking – площа під кривою сукупного ранжування) за кінцевою точкою «тривалість діареї»– 9,0 бала порівняно з 7,0 у діо­смектиту і нижчими значеннями для різних пробіо­тиків та цинку [10].

Отже, рацекадотрил посідає патогенетично і доказово обґрунтоване місце в терапії гострої діареї у дітей. Як антисекреторний препарат, що пригнічує патологічну гіперсекрецію внаслідок інгібування енкефалінази і накопичення ендогенних енкефалінів, він діє на клітинному рівні на причину водянистих випорожнень, а не лише усуває прояви захворювання. Завдяки відсутності впливу на кишковий транзит, безпеці із тримісячного віку і профілю небажаних явищ, аналогічному до плацебо, рацекадотрил принципово відрізняється від антиперистальтичних засобів.

Його доказова база, забезпечена понад 50 РКД у дев’яти країнах, двома Кокранівськими оглядами та мета­аналізом 58 дослі­джень, підтвер­джує скорочення тривалості діареї на 28-53 год і зменшення фекальних втрат рідини майже вдвічі у разі додавання до ОРТ. Внесення рацекадотрилу до рекомендацій ESPGHAN/ESPID, WGO та педіатричних товариств кількох континентів відображає стійкий міжнародний консенсус. У структурі комплексної терапії рацекадотрил органічно поєднується з ОРТ як основою лікування, а також із діосмектитом – завдяки різним локалізаціям дії препарати взаємодоповнюють, а не дублюють один одного. За даними мережевого метааналізу, рацекадотрил посідає першу позицію серед усіх порівнюваних засобів за критерієм скорочення тривалості діареї, що є підставою для його широкого застосування не лише у стаціонарі, а й у амбулаторних умовах у разі гострої секреторної діареї будь-якої етіології.

З огляду на доказову базу, препарат ОРГАНОРІК® (рацекадотрил) є раціональним вибором у разі гострої діареї у дітей вже з перших місяців життя. ­Враховуючи наявність гіперсекреторного компонента при кишкових інфекціях різного генезу, клінічно обґрунтованим алгоритмом є ранній старт лікування: незалежно від природи гострої діареї (вірусна чи бактеріальна), оптимальною тактикою є призначення препарату ОРГАНОРІК® одразу, в обов’язковій комбінації з базовою ОРТ.

Література

1. Salazar-Lindo E., Santisteban-Ponce J. et al.­ ­Racecado­tril in the Treatment of Acute Watery Diarrhea in Children. N Engl J Med. 2000;343(7):463-467. DOI: 10.1056/NEJM200008173430703.

2. Manfredi M., Marcianò G., Iuliano S. et al. Racecadotril in the management of diarrhea: an underestimated therapeutic option? Ther Adv ­Gastroenterol. 2025;18. DOI: 10.1177/17562848241310423.

3. Turck D., Berard H., Fretault N., Lecomte J. M. Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 Suppl 6:27-32. PMID: 10646049.

4. Duval-Iflah Y., Berard H., Baumer P. et al. Effects of racecadotril and lope­ramide on bacterial proliferation and on the central nervous system of the newborn gnotobiotic piglet. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 Suppl 6:9-14. PMID: 10646046.

5. Eberlin M., Chen M., Mueck T. et al. Racecadotril in the treatment of acute ­diarrhea in children: a systematic, comprehensive review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Ped. 2018;18(1). DOI: 10.1186/s12887-018–1095-x.

6. Gordon M., Akobeng A. Racecadotril for acute diarrhoea in children: ­systematic review and meta-analyses. Arch Dis Child. 2016;101(3). DOI: 10.1136/archdischild-2015-309676.

7. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D. et al. ESPGHAN, ESPID. Infectious Diseases Evidence-Based Guidelines for the Mana­gement of Acute Gastroenteritis in Children in Europe: Update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(1). DOI: 10.1097/MPG.0000000000000375.

8. Liang Y., Zhang L., Zeng L. et al. Racecadotril for acute diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2019;12(12):CD009359. DOI: 10.1002/14651858.

9. Pérez-Gaxiola G., Cuello-García C.A. et al. Smectite for acute ­infectious diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2018;4(4): CD011526. DOI: 10.1002/14651858.CD011526.pub2.

10. Gutiérrez-Castrellón P. et al. ­Efficacy of racecadotril vs. smectite, probiotics or zinc as an integral part of treatment of acute diarrhea in children under five years: a meta-analysis of multiple treatments. Bol Med Hosp Infant Mex. 2015;72(4). PMID: 26089269.

Підготувала Юлія Коваль