Диагностическое значение прокальцитонина в педиатрии: дискуссионные вопросы

Прокальцитонин (procalcitonin, ProCT) – полипептид, состоящий из 116 аминокислот – является предшественником гормона кальцитонина. Секреция прокальцитонина зависит от экспрессии кодирующего гена CALC-1, локус которого находится в 11 хромосоме. При отсутствии воспаления прокальцитонин продуцируется в основном С-клетками щитовидной железы, в меньшей мере – К-клетками легких, где накапливается в гранулах; экстратиреоидная транскрипция гена CALC-1 подавляется. В норме у здоровых людей концентрация прокальцитонина в сыворотке крови < 0,05 нг/мл (A. Kristopher, 2009).

В условиях воспалительного процесса, под воздействием бактериальных токсинов, провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкины IL-1β, IL-6) происходит усиление экспрессии гена CALC-1 всеми клетками организма, что ведет к повсеместному продуцированию прокальцитонина. Таким образом, весь организм выступает как эндокринный орган. Однако клетки печени, почек, мышц, играющие ведущую роль в этом процессе, не содержат гранул, и прокальцитонин в них не накапливается, не проходит ферментативную обработку, а выброс его становится нерегулируемым (M. Christ-Сrain, В. Muller, 2005).

Вышеописанные свойства прокальцитонина дают возможность отнести данный полипептид к группе «hormokines» – продуцируемым нейро-эндокринными клетками гормонам, выполняющим функцию цитокинов во время воспалительного процесса (M. Christ-Сrain et al., 2007). Кроме бактериальной инфекции, триггерными факторами при этом могут выступить травмы, операции и др. Среди факторов, ослабляющих экспрессию гена CALC-1, наибольшее значение имеет интерферон γ, вырабатываемый при вирусных инфекциях.

Прокальцитонин в процессе ферментативной обработки распадается на 3 белка: аминопрокальцитонин, собственно кальцитонин и ката-кальцитонин.

К сожалению, биологические функции прокальцитонина досконально не изучены. Учеными высказывается предположение о возможном «повреждающем» действии прокальцитонина на организм при системном воспалении, а именно о сосудистых поражениях вследствие изменений функционирования гладкой мускулатуры (M. Meisner, 2002).

Известно, что прокальцитонин индуцирует выделение провоспалительных цитокинов моноцитами, макрофагами, влючая фактор некроза опухоли α, IL-1β, IL-6. В одном из исследований было показано снижение прокальцитонин-индуцированого выброса провоспалительными медиаторами при назначении внутривенного иммуноглобулина, содержащего ProCT-специфичные антитела класса IgG (K. Murakami, 2012).

P. Schuetz et al. (2011) обобщили данные, полученные при проведении исследований, в которых оценивалась диагностическая ценность прокальцитонина при различных заболеваниях: острый бронхит, пневмония, обострения хронического обструктивного заболевания легких, острый сепсис, септический шок, инфекции верхних дыхательных путей, ИВЛ-ассоциированные пневмонии, менингит, пиелонефрит, эндокардит, артрит, панкреатит и др.

Измерение концентрации прокальцитонина может помочь в следующих ситуациях:

• дифференциальная диагностика вирусных и бактериальных инфекций;
• установление показаний к антибактериальной терапии и определение ее длительности;
• диагностика септических состояний;
• оценка тяжести состояния;
• прогноз заболевания.

Следует отметить следующие характеристики прокальцитонина: время появления гиперпрокальцитонинемии при инфекциях – 2-4 часа, время достижения пика концентрации – 8-24 часа, период полувыведения – 25-30 часов. Повышенный уровень будет отмечаться в течение всего периода развития воспалительного процесса; при этом он будет соответствовать тяжести заболевания. Однако при выздоровлении уровень прокальцитонина будет быстро снижаться до нормальных цифр. Концентрация его не изменяется под воздействием глюкокортикостероидных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств (A. Kristopher, 2009).

Возможность использования прокальцитонина для определения бактериальной этиологии заболевания на этапе оказания первичной медицинской помощи была изучена в крупном исследовании, проведенном в Швейцарии в 2005-2008 годах. В исследовании приняли участие 458 пациентов с инфекциями дыхательных путей, которые, по мнению врачей, нуждались в антибактериальной терапии. В зависимости от уровня прокальцитонина в сыроватке крови принимались следующие решения:

• < 0,1 нг/мл – антибиотики не рекомендованы, предполагалась вирусная этиология заболевания;
• > 0,25 нг/мл либо увеличение уровня более чем на 50% – вероятна бактериальная этиология, антибиотики следует назначить;
• 0,1-0,25 нг/мл – бактериальная инфекция сомнительна, антибиотики назначать не следует.

Повторное измерение проводили в случае, если состояние пациента не улучшалось в течение 24 часов. Результаты показали уменьшение назначения антибиотиков на 72% по сравнению с контрольной группой, снижение средней продолжительнсти антибактериальной терапии до 6,2 дня (в группе контроля – 7,1 д). Соответственно снизилась частота побочных эффектов от лекарственных средств (M. Briel et al., 2008).

V. Elenis et al. (2011) изучили показатели прокальцитонина при подтвержденной аденовирусной инфекции у 16 детей. Авторы пришли к заключению, что уровень прокальцитонина остается низким у большинства детей. У 12 из 16 детей был повышен уровень С-реактивного белка (СРБ) (> 40 мг/л), у 5 из 16 наблюдалось увеличение количества лейкоцитов (> 15 000/мм³). Содержание прокальцитонина < 0,5 нг/мл зафиксировано у 14 пациентов.

S. Kruger, S. Ewig (2009) изучили диагностическую ценность прокальцитонина для определения этиологии негоспитальной пневмонии, а также сравненили его с другими воспалительными маркерами (СРБ, количество лейкоцитов). В исследовании приняли участие 1337 пациентов с пневмонией. Результаты показали увеличение уровней концентрации прокальцитонина, СРБ, лейкоцитов при бактериальных инфекциях, вызванных Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Stenotrophomonas maltophilia. При этом уровень прокальцитонина заметно повышался при нарастании тяжести состояния. Однако при пневмониях, возбудителями которых являлись Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, а также при вирусных пневмониях уровень прокальцитонина оставался низким. Таким образом, предположить этиологию негоспитальной пневмонии на основе определения концентрации прокальцитонина достоверно нельзя, но измерения этого показателя можно использовать для оценки тяжести больного.

Как известно, своевременно начатое лечение бактериальных инфекций очень важно для лиц с иммунодефицитом. Однако на данный момент неизвестно, какое влияние оказывает иммунодефицит на уровень прокальцитонина при инфекционном процессе. Проведенное в Польше исследование с участием ВИЧ-инфицированных пациентов и больных СПИДом показало, что измерение уровня прокальцитонина может быть полезным для принятия решения о начале антибактериальной терапии (T. Mikula et al., 2011).

Shan-Ming Chen et al. (2012) изучали диагностические возможности прокальцитонина у детей с острым пиелонефритом. В исследование было включено 136 детей в возрасте от 1 месяца до 10 лет, которые были госпитализированы с лихорадкой и симптомами инфекции мочевой системы. Авторы пришли к выводу о возможности применения определения уровня прокальцитонина как скринингового теста: результат < 1,0 нг/мл свидетельствует о низкой вероятности вовлечения паренхимы почек в инфекционный процесс. Однако ввиду участия небольшого количества детей необходимо дальнейшее изучение вопроса и проведение более масштабных исследований.

Оценка уровня прокальцитонина была также предложена для дифференциальной диагностики сепсиса и других неинфекционных причин синдрома системного воспалительного ответа. Этому вопросу уделяется большое внимание, так как считающийся золотым стандартом бактериологический метод имеет недостатки в виде низкой чувствительности, возможных ошибочных результатов и длительного их ожидания. Концентрация прокальцитонина в сыроватке крови > 2 нг/мл указывает на развитие сепсиса, а уровень 0,5-2 нг/мл может свидетельствовать о развитии сепсиса, но не исключает других причин гиперпрокальцитонинемии. В этом случае требуется повторное измерение прокальцитонина. Уровень < 0,5 нг/мл свидетельствует о низкой вероятности сепсиса (M. Christ-Crain, 2005).

Cогласно заключению, принятому на International Sepsis Definition Conference (2001), повышение уровня прокальцитонина плазмы более чем в 2 раза выше референтного значения входит в диагностические критерии сепсиса. Уровень повышения содержания прокальцитонина зависит от этиологии сепсиса. К такому выводу ученые пришли после исследования уровней прокальцитонина у 166 пациентов с бактериологически подтвержденным сепсисом. Так, средний уровень при грамнегативном сепсисе составил 8,90 нг/мл, при грампозитивном – 0,73 нг/мл, при грибковом – 0,58 нг/мл (Н. Brodska et al., 2011).

M. Tromp et al. (2012) сравнивали диагностическую ценность прокальцитонина и другой «панели биомаркеров» (IL-6, СРБ и др.) при бактериемии. Результаты исследования показали, что комбинация биомаркеров и прокальцитонина не приводит к повышению диагностической ценности в сравнении с применением одного прокальцитонина, чувствительность которого составила 89%, специфичность – 58%. При комбинировании с другими биомаркерами снижается чувствительность метода.

Несмотря на значительное превосходство измерения уровня прокальцитонина над другими маркерами (например определение содержания СРБ, лейкоцитов), при интерпретации результатов следует помнить, что не всегда высокий уровень прокальцитонина свидетельствует о сепсисе; в то же время при сепсисе его уровень может оставаться в пределах нормы (A. Kristopher et al., 2009). Таким образом, возможность определения уровня прокальцитонина для принятия решения о старте антибактериальной терапии у критических больных в данное время обсуждается, поэтому оно не может быть широко рекомендовано (M.P. Tan et al., 2007).

Однако измерение концентрации прокальцитонина можно использовать для определения длительности терапии антибактериальными препаратами, так как период его полувыведения короче, чем у других медиаторов. Так, отмена антибиотиков рекомендована при диапазоне содержания прокальцитонина 0,25-1,0 нг/мл либо, если оно достигает высоких цифр (например > 5 нг/мл), – при снижении его на 90-80% (P. Schuetz, 2011). Динамика уровня прокальцитонина имеет также прогностическую ценность – его снижение на 2-3-й день болезни является благоприятным признаком.

Использование прокальцитонина в диагностике неонатального сепсиса затруднено вследствие физиологического повышения его уровня, пик которого приходится на 24 часа жизни и снижается к норме на 3-5-е сутки. Уровень прокальцитонина также повышается при интракраниальных кровоизлияниях, респираторном дистресс-синдроме, асфиксии и др. Определить риск развития раннего неонатального сепсиса можно путем внедрения возраст-специфичных нормограмм прокальцитонина (A.D. Irwin, E.D. Carrol, 2011).

Применение прокальцитонина для прогноза тяжести острого аппендицита у детей оценивали T. Gavela et al. (2012). Суммируя результаты своей работы, авторы отметили, что повышение уровня прокальцитонина > 0,18 нг/мл отражает большой риск развития осложнений (перитонита).

В исследовании, проведенном H. Yoshikawa et al. (2012) была показана возможность использования прокальцитонина для прогнозирования тяжести течения болезни Кавасаки, а также для мониторинга ответа на терапию интравенозным иммуноглобулином.

Недостатком метода является возможность получения ложных результатов. Причинами ложноположительных результатов могут стать:

• злокачественные опухоли щитовидной железы;
• мелкоклеточный рак легких;
• паранеопластическая секреция гормона;
• механические травмы;
• хирургические вмешательства;
• ожоги, тепловой удар;
• системные грибковые инфекции;
• химический пневмонит;
• малярия;
• острый респираторный дистресс;
• реакции «хозяин против трансплантата».

Также высокие уровни прокальцитонина можно наблюдать у новорожденных первых дней жизни без инфекционных поражений.

Ложнонегативные результаты наблюдают при локализированных инфекциях, например абсцессе легкого, подостром эндокардите, в начале инфекционного процесса, так как концентрация прокальцитонина увеличивается в течение 8-24 часов (M. Christ-Crain et al., 2005).

Причины повышения уровня прокальцитонина при отсутствии бактериальной инфекции – травма, операционное вмешательство; при этом оно имеет кратковременный характер и при повторном исследовании снижается. Концентрация прокальцитонина возрастает у пациентов с развитием инфекционного процесса. Таким образом, повторные измерения могут уменьшить вероятность принятия неверного решения о старте антибактериальной терапии (P. Schuetz et al., 2011).

В целом, вопрос широкого использования данного теста требует дальнейшего изучения. На сегодняшний день уровень прокальцитонина не может выступать в качестве «золотого стандарта» диагностики бактериальных инфекций. Но в то же время при оценке его в контексте тщательно собранного анамнеза, наряду с полным клиническим и другими лабораторно-инструментальными исследованиями он может быть очень полезен для определения типа бактериальной инфекции, прогноза заболевания, оценки ответа на антибактериальную терапию. Безусловно, необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения диагностической ценности содержания прокальцитонина.

Список литературы находится в редакции