Останніми роками поряд із вірусними ураженнями печінки предметом активного вивчення є гепатити неінфекційної етіології. Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) – самостійна нозологічна одиниця, для якої характерні підвищення активності ферментів печінки в крові та морфологічні зміни в біоптатах печінки, подібні до змін при алкогольному гепатиті (жирова дистрофія та запальна реакція), однак хворі з НАСГ не зловживають алкоголем у кількості, що здатна призвести до пошкоджень печінки. Патологія характеризується поєднанням жирової дистрофії та гепатиту, який має тенденцію до прогресування та розвитку цирозу печінки (ЦП). Останнім часом з’являється все більше інформації щодо збільшення частоти випадків НАСГ у хворих, які не страждають на цукровий діабет (ЦД), мають нормальну масу тіла та рівень ліпідів крові – зокрема й серед дитячого населення.

Уперше визначення «неалкогольний стеатогепатит» було введено H. Ludwig et al. у 1980 р. По суті воно наближене до визначення «стеатозу печінки з мезенхімальною реакцією», що використовувалося H. Thaler, С.Д. Подимовою, В.Б. Золотаревським у 60-70 роках минулого століття. H. Ludwig виокремив два основні діагностичні критерії:

• ознаки жирової дистрофії з лобулярним гепатитом;
• немає зловживання алкоголем в анамнезі.

Сполучення критеріїв дало змогу запропонувати термін «неалкогольний стеатогепатит». Протягом тривалого часу для визначення НАСГ використовували різноманітні терміни: «жирова печінка», метаболічний стеатогепатит, діабетична гепатопатія чи гепатоз, псевдоалкогольний гепатит та ін. З другої половини 1990-х рр. діагноз НАСГ міцно посів місце серед основних уражень печінки. Сьогодні неалкогольне жирове захворювання печінки розглядається як ураження печінки «в рамках» метаболічного синдрому, поєднаного з абдомінально-вісцеральним ожирінням, ЦД 2 типу, дисліпідемією, артеріальною гіпертензією та ін. [16, 18, 23].

НАСГ характеризують як поліетіологічний, дифузний, запальний та дисметаболічний процес, який триває більше 6 місяців та супроводжується гістіолімфолейкоцитарною інфільтрацією печінкових часток, гіперплазією перисинусоїдальних зірчастих клітин, жировою дистрофією гепатоцитів та фіброзом зі збереженням архітектоніки печінки.

Останнім часом в англомовній літературі найбільш часто використовується термін «неалкогольна жирова хвороба печінки» («non alcoholic fatty liver disease»), що об’єднує широкий спектр печінкової патології: від відносно доброякісного стеатозу печінки до неалкогольного стеатогепатиту з переходом у ЦП чи гепатоцелюлярну карциному.

На сьогодні точних даних щодо поширеності НАСГ немає. Відомо, що захворюванню не притаманні етнічні, географічні, популяційні особливості; на нього страждають у будь-якому віці, зокрема в дитячому та підлітковому. У розвинених країнах поширеність вища, що, можливо, пов’язано з особливостями способу життя та харчування [10]. Частота виявлення НАСГ серед хворих, котрим проводили біопсію печінки, становить 7-9% в Західній Європі та 1,2% – в Японії. За даними останніх досліджень, з’являється все більше доказів на користь того, що НАСГ є однією з найбільш частих патологій печінки в дитячому та підлітковому віці [1, 2, 27]. Актуальність проблеми підсилюється тим, що в суспільстві спостерігається катастрофічне почастішання однієї з головних причин НАСГ – ожиріння – як серед дорослого населення, так і серед дітей. У США внаслідок масштабної епідемії ожиріння НАСГ стає однією з найважливіших проблем охорони здоров’я. У цій країні його поширеність серед дітей та підлітків становить 9,8%, причому відзначається неухильне збільшення частоти згаданої патології з віком (від 0,7% у віці 2-4 років до 17,3% у віці 15-19 років) [29]. У країнах Євросоюзу НАСГ виявляють у 2,6% в загальній дитячій популяції, водночас як серед дітей із підвищеною масою тіла – у 22,5-52,8% [16].

Етіологія та патогенез

Етіологія неалкогольного стеатогепатиту, без сумніву, є мультифакторною. Виокремлюють первинну та вторинну форми захворювання. Первинний НАСГ асоційований з ендогенними порушеннями ліпідного та вуглеводного обміну (ожиріння, ЦД 2 типу, гіперліпідемія). Вторинний НАСГ індукується зовнішніми факторами та розвивається внаслідок деяких метаболічних розладів, прийому низки медикаментів, синдрому мальабсорбції [23]. Є декілька найбільш імовірних причин розвитку вторинного НАСГ:

– лікарські препарати з гепатотоксичним потенціалом: аміодарон, глюкокортикостероїди, синтетичні естрогени, тамоксифен, пергексиліну малеат, метотрексат, тетрациклін, нестероїдні протизапальні засоби;

– синдром мальабсорбції, що розвивається при накладенні ілеоєюнального анастомозу, біліарно-панкреатичної стоми, проведенні гастропластики з приводу ожиріння, розширеної резекції тонкої кишки;

– хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються порушенням усмоктування, особливо хронічний панкреатит, неспецифічний виразковий коліт;

– швидке схуднення;

– тривале (більше 2 тижнів) парентеральне харчування, не збалансоване за вмістом вуглеводів і жирів;

– синдром надлишкового бактеріального обсіменіння кишечника (на фоні дивертикульозу тонкої кишки);

– α-β-ліпопротеїнемія;

– ліподистрофія кінцівок;

– хвороба Вебера – Крісчена;

– хвороба Коновалова – Вільсона.

На сьогодні чинником, який суттєво підвищує ризик виникнення НАСГ у дітей, є стійке зростання частоти метаболічного синдрому. Він представлений комплексом взаємопов’язаних порушень вуглеводного та жирового обмінів, механізмів регуляції артеріального тиску та функцій ендотелію, що формуються на фоні нейроендокринних порушень, в умовах інсулінорезистентності (ІР). Американська асоціація клінічних ендокринологів визнала стеатогепатит одним із компонентів метаболічного синдрому в дітей.

Патогенетичні механізми НАСГ повністю не розкриті. «Гіпотеза двох ударів» («two-hit hypothesis») передбачає початкову фазу прогресуючого відкладення жиру в печінці, за якою настає друга фаза, що характеризується інтенсивним оксидативним стресом. Обидві фази значною мірою перекриваються, що істотно ускладнює диференціацію специфічних первинних реакцій від неспецифічних компенсаторних механізмів. Початковий удар («initial hit») включає акумуляцію в печінці вільних жирних кислот (ВЖК) з різних джерел:

• ВЖК жирової тканини, що вийшли в плазму крові;
• ВЖК гідролізованих хіломікронів, які надходять з кишечника;
• ВЖК, синтезовані de novo з вуглеводів.

Порушення окислення жирних кислот у мітохондріях і пероксисомах також може бути причиною їх накопичення в печінці. Акумуляція жиру може відбуватися, крім того, внаслідок порушення секреції частинок ліпопротеїнів дуже низької щільності. Секреція тригліцеридів печінки потребує збалансованого співвідношення фосфоліпідів і апопротеїнів (наприклад апоB), і неадекватне надходження цих елементів може порушити секрецію тригліцеридів. Одночасно або послідовно розвивається оксидативний стрес – «другий удар» – як наслідок поділу процесів окислення та фосфорилювання. Як високореактогенні сполуки, ВЖК є субстратом перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ). ПОЛ супроводжується набуханням мітохондрій, ламкістю лізосом, порушенням цілісності клітинних мембран. Продукти ПОЛ стимулюють колагеноутворення, а також опосередковують утворення тілець Мелорі (відкладень перехресно сполучених мономерів цитокератину) [20].

Відомо, що в патогенезі алкогольного стеатогепатиту важливу роль має індукція цитохрому P450 2E1 в печінці. Збільшення споживання кисню гепатоцитами супроводжується утворенням його активних радикалів і посиленням реакцій ПОЛ. Установлено, що при НАСГ також спостерігається підвищена активність цитохрому P450 2E1 в печінці. Виходячи з цього, низка авторів вважають, що для ініціації некротичних процесів необхідною умовою є вплив, що призводить до утворення активних форм кисню в мітохондріях. Різні токсини, включаючи кишковий ендотоксин, у реакціях окислення індукують надмірне продукування та накопичення в печінковій клітині вільних радикалів та інших токсичних метаболітів. Вільні радикали запускають реакції ПОЛ і секрецію цитокінів, включаючи туморнекротизуючий фактор α, інтерлейкіни 1, 2, 6, що призводить до некрозу гепатоцитів і розвитку запальної клітинної інфільтрації з наступним фіброзом, а при тривалому прогресуванні процесу зумовлює розвиток ЦП. НАСГ може прогресувати в ЦП, призводити до печінково-клітинної недостатності та гепатоцелюлярної карциноми [4, 19].

На сьогодні більшість дослідників вважають, що розвиток НАСГ зумовлений наявністю групи взаємодіючих між собою генів, котрі можуть одночасно впливати на всі компоненти метаболічного синдрому. У ході численних генетичних досліджень виокремлено 4 групи генів, експресія яких призводить до розвитку НАСГ. Це гени, що відповідають за розвиток і прогресування стеатозу, формування ІР, регуляцію процесів окислення жирних кислот, окислювальну рівновагу в клітині та експресію прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлин α. Їх подальша диференціація дасть змогу верифікувати генетичні фактори, що призводять до розвитку стеатозу, стеатогепатиту та формуванню ЦП [24].

Клінічна картина

Клінічні прояви стеатогепатиту неспецифічні та різноманітні. Загалом для НАСГ у дитячому та підлітковому віці характерним є тривалий безсимптомний перебіг [2, 5, 8].

У багатьох пацієнтів, навіть на останніх стадіях захворювання, скарг може не бути. Переважно до подальшого проведення діагностичних процедур спонукає тривале та стійке підвищення рівня активності сироваткових трансаміназ, яке нерідко виявляють випадково при проведенні біохімічних обстежень, особливо у дітей та підлітків із ожирінням. Є фактори, що дають змогу припустити розвиток стеатогепатиту в дітей:

• ЦД 2 типу;
• прояви інсулінорезистентності (ІР);
• центральний (абдомінальний) тип ожиріння;
• сімейний анамнез, обтяжений ЦД 2 типу;
• гіпертригліцеридемія;
• швидке зниження маси тіла (при голодуванні або після хірургічних процедур, спрямованих на зниження маси тіла).

Деякі діти скаржаться на:

– біль у правому підребер’ї (постійний, ниючий, тупий), який виникає внаслідок розтягнення оболонки печінки при її збільшені та/або при розвитку запальних процесів, може посилюватися під час руху дитини;

– диспепсичні розлади (відчуття тяжкості в епігастрії, нудота, блювання, розлади випорожнень), але в більшості хворих ці скарги можна пояснити наявністю супутньої патології;

– астеновегетативні розлади (слабкість, швидка втомлюваність, головний біль);

– появу судинних «зірочок», іктеричність склер (вираженої жовтяниці зазвичай не буває), темних плям пігментації на шкірі в пахвових ділянках і на шиї (можуть бути ознакою резистентності організму до інсуліну й нерідко спостерігаються при стеатогепатиті).

Отже, попередній діагноз НАСГ може бути сформульований в індивідуальному порядку на основі таких критеріїв:

– тривале та стійке підвищення рівня активності печінкових трансаміназ у крові;

– ознаки жирового гепатозу, виявлені при ультразвуковому дослідженні (УЗД) органів черевної порожнини;

– клінічні та/або біохімічні прояви метаболічного синдрому (порушення толерантності до глюкози, ознаки резистентності організму до інсуліну, гіпертригліцеридемія, вісцеральний тип ожиріння);

– виключення інших причин підвищення рівня активності трансаміназ (вірусних, автоімунних, вроджених захворювань печінки).

Лише біопсія печінки може бути основою для остаточної верифікації діагнозу та визначення тяжкості перебігу патологічного процесу. На жаль, цей метод, через його інвазивність, рідко використовується, особливо в педіатричній практиці.

Діагностика

Програма діагностики неалкогольного стеатогепатиту передбачає:

• оцінку анамнезу (спадковість, спосіб життя, харчові звички, фізичні навантаження);
• виявлення можливого зв’язку між першими проявами захворювання та прийомом медикаментів із гепатотоксичним ефектом;
• антропометричні заміри (визначення зросту та маси тіла, індексу маси тіла, співвідношення об’єму талії та стегон для визначення типу ожиріння);
• оцінку лабораторних показників, що відображають функціональний стан печінки.

Лабораторні показники. Для НАСГ характерним є збільшення рівня активності аланінамінотрансферази в ≥ 2 рази та аспартатамінотрансферази (переважно) в ≤ 2 рази вище за нормальні; нормальний чи помірно підвищений рівень активності γ-глутамілтранспептидази; підвищений рівень активності лужної фосфатази (у 40-60% випадків). Гіпербілірубінемія трапляється в 12-17% випадків, частіше рівень сироваткового білірубіну залишається в межах норми. Порушення білково-синтетичної функції печінки мало притаманне НАСГ; при дрібно-краплинному стеатозі може спостерігатися зниження протромбінового індексу. Рівень феритину сироватки крові (протеїну, котрий відповідає за збереження заліза та процеси запалення) може бути значно підвищеним, але поглинання (всмоктування) трансферину зазвичай залишається в межах норми (що може свідчити лише про наявність незначної кількості заліза в тканинах печінки). Актуальним є проведення біохімічних аналізів для визначення резистентності організму до інсуліну (підвищення рівня інсуліну та глюкози крові натщесерце, визначення індексу ІР) і оцінка ліпідного спектра крові (характерними є підвищення вмісту загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності; зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності; підвищення коефіцієнта атерогенності). Зміни імунологічних показників подібні до змін, що спостерігаються при автоімунному гепатиті, достатньо часто виявляються при первинному НАСГ: гіпергамаглобулінемія – у 13-30% випадків; антитіла до ядерного антигену печінки в титрі 1:46 – 1:320 – у 40% хворих; антимітохондріальних антитіл, зазвичай, немає. Діагноз НАСГ може бути верифікований лише після виключення інших причин помірного підвищення активності трансаміназ. Для цього в програму обстеження включають визначення серологічних маркерів вірусних гепатитів; визначення рівня церулоплазміну; рівня та фенотипу α-антитрипсину; антимітохондріальних та антиядерних антитіл як маркерів автоімунного гепатиту.

Методи діагностики НАСГ не є специфічними, але вони інформативні на стадії розвитку вираженого стеатозу, ЦП чи фіброзу печінки. Серед інструментальних методів обстежень УЗД печінки – метод найбільш доступний в широкій практиці. УЗД-ознаки стеатозу печінки:

• гепатомегалія;
• підвищення ехогенності паренхіми (порівняно з нирками);
• послаблення ехосигналу до діафрагмальної поверхні печінки;
• нечіткість судинного малюнка.

Для стеатозу печінки чутливість УЗД становить 89% при інфільтрації жиром більше 30% паренхіми печінки; при зниженні вмісту жиру в печінці до 10% чутливість методу знижується до 55%.

Чутливість комп’ютерної томографії (КТ) при вмісті жиру більше 33% становить 93%. Загалом, КТ менш інформативна, ніж УЗД, при дифузних ураженнях печінки, однак, є методом вибору при осередкових ураженнях.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) являє собою високоінформативний метод діагностики НАСГ, однак і більш дорогий за вартістю. МРТ має високу чутливість до виявлення стеатозу, зокрема і при низькому вмісті жиру в печінці (до 5%) [30].

«Золотим стандартом» в діагностиці НАСГ, який дає змогу диференціювати стеатоз і стеатогепатит, оцінити стадію фіброзу та прогнозувати подальший перебіг захворювання, на сьогодні залишається біопсія печінки. Гістологічна картина НАСГ характеризується великокрапельною дистрофією гепатоцитів в 3-й зоні ацинуса (великі поодинокі ліпідні включення в цитоплазмі зі зміщенням ядра до периферії клітини). Запальна реакція представлена внутрішньочасточковими інфільтратами, що складаються з поліморфно-ядерних лейкоцитів (ПЯЛ), лімфоцитів і мононуклеарних фагоцитів [12].

Для оцінки морфологічних змін при НАСГ була запропонована гістологічна шкала [21] (табл. 1, 2), пізніше модифікована групою з досліджень НАСГ (Nonalcholic Steatohepatitis Clinical Research) [11] – шкала NAS (NAFLD activity score) для використання в клінічних випробовуваннях. Система оцінки включає 14 гістологічних ознак, 4 із яких є напівкількісними:

• стеатоз (0-3);
• запалення (0-2);
• балонна дистрофія (0-2);
• фіброз (0-4).

Таблиця 1. Критерії оцінки гістологічної активності неалкогольного стеатогепатиту (E. Brunt, 2002)

Ступінь активності	Стеатоз	Балонна дистрофія	Запалення
I (м’який)	< 33-66% (великокрапельний)	Мінімальна в 3-й зоні ацинуса	Лобулярне (розсіяна чи мінімальна інфільтрація ПЯЛ та мононуклеарами), портального немає чи мінімальне
II (помірний)	> 33-66% (велико- та дрібнокрапельний)	Помірна в 3-й зоні ацинуса	Лобулярне (помірна інфільтрація ПЯЛ та мононуклеарами), портального немає чи м’яке (помірне)
III (тяжкий)	> 66% (3-я зона або панацинарно; велико- та дрібнокрапельний)	Домінує в 3-й зоні ацинуса (представлена панацинарно)	Лобулярне (виражена дифузна інфільтрація ПЯЛ та мононуклеарами), портальне помірне

Таблиця 2. Стадії фіброзу при неалкогольному стеатогепатиті (E. Brunt, 2002)

Стадії	Гістологічні зміни
I	Перисинусоїдальний фіброз в 3-й зоні ацинуса (розсіяний чи вогнищевий)
II	Вогнищевий чи поширений перипортальний фіброз
III	Портоцентральні септи
IV	Циротична трансформація (утворення псевдочасток)

Інші дев’ять ознак розцінюються як такі, що виявлені або немає [5, 6]. Наявність стеатозу мінімум 5% тканини печінки, за даними біопсії, є достатньою для діагностики НАСГ.

Побічні ефекти біопсії та протипоказання до її проведення змушують дослідників шукати нові можливості неінвазивної діагностики фіброзу. Для визначення наявності та ступеня фіброзу печінкової тканини розроблена неінвазивна діагностика Fibro Test; результати цього методу – в межах від 0 до 4, залежно від тяжкості фіброзу, з переведенням у систему METAVIR (від F1 до F4). Надалі був розроблений комплекс із п’яти неінвазивних тестів Fibro Max, який включає десять сироваткових маркерів біохімічного аналізу крові, з урахуванням віку, статі, зросту та ваги пацієнта. На завершення тесту робиться висновок про наявність стеатозу чи стеатогепатиту та визначається ступінь фіброзу печінкової тканини [6, 9, 28].

Серед прямих неінвазивних методів оцінки щільності печінкової тканини найбільш поширеною є ультразвукова еластографія печінки за допомогою апарата «Fibro Scan». Ультразвуковий датчик генерує коливання, які, проходячи через шкіру та підшкірні тканини, створюють пружні хвилі в печінці, швидкість поширення яких залежить від еластичності тканин. За модуляцією відображеного ультразвуку апарат визначає ступінь фіброзу. Метод має високу специфічність і чутливість, що дає змогу розглядати його як можливу альтернативу черезшкірної пункційної біопсії печінки [7, 21].

Останнім часом як один із нових специфічних маркерів діагностики неалкогольної жирової хвороби печінки розглядається визначення плазмового рівня цитокератину 18, який характеризує інтенсивність апоптозу гепатоцитів і дає змогу визначити наявність запальної реакції та фібротичних змін у печінці [15, 31].

Лікування

Слід зазначити, що підходи до терапії стеатогепатиту на сьогодні розроблені недостатньо, не визначені жорсткі схеми лікування.

Основною метою всіх лікувальних заходів залишається зупинка прогресування захворювання. Вплив на основні патогенетичні ланки захворювання сприяє передусім запобіганню фіброзоутворенню в печінці.

Базовою терапією є заходи, спрямовані на припинення чи зменшення впливу факторів ризику, що призводять до розвитку стеатогепатиту. При НАСГ важливо поступово знижувати вагу тіла, зменшувати ІР та підтримувати нормальний рівень глюкози у хворих з ЦД 2 типу, коригувати ліпідний спектр крові. Разом із тим лікування НАСГ повинно залежати від активності запалення та стадії фіброзу, наявності фонових захворювань. Дієта посідає одне з провідних місць у лікуванні хворих зі стеатозом та стеатогепатитом. Призначають дієту № 5 із умістом білків до 100-120 г/добу, з обмеженою кількістю жирів тваринного походження, консервованих продуктів; багату на ліпотропні фактори (м’який сир; гречана, пшенична, вівсяна крупи), вітаміни та мікроелементи. Важливим є поступове зниження маси тіла (при швидких темпах схуднення збільшується ризик розвитку портального фіброзу та прогресування запалення в тканинах печінки внаслідок надмірного надходження ВЖК до печінки на фоні периферичного ліполізу). Зниження маси тіла згідно з рекомендаціями Національного інституту захворювань серця, легенів і крові (The National Heart, Lung, and Blood Institute) та Національного інституту діабету, захворювань системи травлення і нирок (The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) (США) має становити 1-2 кг/тиждень для дорослих. Лікування НАСГ має включати оптимізацію фізичної активності. Багатьма дослідженнями доведено, що ступінь зниження ІР корелює з інтенсивністю фізичних вправ.

Загалом, вимоги до медикаментозних препаратів, що використовуються при лікуванні НАСГ, є достатньо високими. Насамперед вони мають бути максимально безпечними з точки зору гепатотоксичності та позитивно впливати на клініко-лабораторні та морфологічні зміни в печінці. При високому ступені активності процесу показано призначення стероїдів, при помірному – призначаються препарати, що мають виражені мембранопротекторні, протизапальні, антиоксидантні властивості: есенціальні фосфоліпіди, урсодезоксихолева кислота, α-ліпоєва кислота, незамінні амінокислоти, рослинні гепатопротектори, токоферол та ін.

Виходячи з патогенезу НАСГ, патогенетично обґрунтованим є призначення препаратів, що містять есенціальні фосфоліпіди, які:

• є основними елементами в структурі оболонки клітинних органел;
• нормалізують вплив на метаболізм ліпідів і білків;
• здійснюють детоксикацію печінки;
• відновлюють та зберігають її клітинну структуру і фосфоліпідзалежні ферментні системи.

Основною діючою речовиною есенціальних фосфоліпідів є 1,2-дилинолеїл-фосфатидилхолін, який бере участь у ліпідному обміні, має антифібринолітичні та антиоксидантні властивості. Особливу увагу привертає нещодавно винайдена здатність дилінолеїл-фосфатидилхоліну – пригнічення трансформації жиродепонуючих клітин печінки (клітин Іто) в фібробласти; зниження активності колагенази; значне зменшення утворення in vivo F2-ізопростанів (маркерів ПОЛ) [17]. Препарати есенціальних фосфоліпідів доцільно призначати курсами; оптимальна тривалість курсу терапії – не менше 12 місяців.

У лікуванні дітей із НАСГ широко використовуються препарати α-ліпоєвої кислоти. Як коензим в ферментному комплексі піруватдегідрогенази α-ліпоєва кислота бере участь у декарбоксилуванні піровиноградної кислоти та α-кетокислот і таким чином впливає на регуляцію утворення енергії в клітині, пов’язану з вуглеводним, ліпідним обміном і метаболізмом холестерину. Її антиоксидантна дія полягає в безпосередній інактивації вільних радикалів і відновленні ендогенних систем захисту. α-Ліпоєва кислота зменшує глюконеогенез та кетогенез; інгібує глікозилювання білків; активує процеси окислення глюкози; знижує ІР, здійснюючи позитивний коригуючий вплив на вуглеводний обмін [13]. Доцільним є призначення α-ліпоєвої кислоти у вигляді внутрішньовенних крапельних інфузій у перші 5-10 діб лікування, з подальшим переходом на пероральний прийом курсом не менше 1,5-2 місяців.

Останнім часом широко досліджується лікувальна дія урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) у терапії пацієнтів із НАСГ. Препарати УДХК мають прямі цитопротекторний, антиапоптичний та мембраностабілізуючий ефекти. Отримані нові дані щодо позитивного впливу УДХК на співвідношення сироваткових маркерів фіброгенезу та фібролізу (матриксні металопротеїнази та їх тканинні інгібітори). У проведених дослідженнях прийом УДХК у дозі 10-15 мг/кг/добу супроводжувався вираженим поліпшенням показників печінкових тестів; зменшенням проявів стеатозу печінки; не викликав суттєвого зниження маси тіла (рівень доказовості В) [3].

Застосування антиоксидантів (вітамін Е) у дітей із НАСГ зумовлено наявністю оксидативного стресу, що підтверджується підвищенням вмісту в плазмі у хворих характерного маркера – тиоредоксину – та зниженням концентрації антиоксидантних факторів. Зараз активно вивчається можливість та доцільність використання вітаміну Е, ефективність якого була продемонстрована низкою досліджень [25]. Їх результати показують статистично значуще зниження активності аланінамінотрансферази у 81,8% пацієнтів із НАСГ через 6 місяців прийому вітаміну Е; при цьому в контрольному дослідженні біоптатів печінки в більшості хворих спостерігалося зниження інтенсивності запальної реакції (рівень доказовості А).

До базисних медикаментозних засобів лікування синдрому ІР у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки можна віднести інсулінові сентитайзери – бігуаніди та тіазолідиндіони – препарати, які підвищують чутливість клітинних рецепторів до інсуліну. Лікувальний ефект бігуанідів зумовлений пригніченням глюконеогенезу та синтезу ліпідів у печінці, що реалізується опосередковано через активацію цАМФ-залежної печінкової протеїнкінази. Цей процес супроводжується зниженням синтезу тригліцеридів із жирних кислот та пригніченням мітохондріального β-окислення, зниженням експресії туморнекротизуючого фактора-α та транскрипційних факторів, відповідальних за синтез холестерину із ацетил-коензиму А. Застосування бігуанідів у дозі 20 мг/кг/добу у хворих на НАСГ протягом 12 місяців на фоні поступового зниження маси тіла нормалізує активність трансаміназ, знижує рівень гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії, сприяє зменшенню розмірів печінки [28].

Тіазолідиндіони – новий клас медикаментозних засобів, що селективно підвищують чутливість інсулінових рецепторів. Завдяки зв’язку з рецептором, що активується проліфератором пероксисом γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), ці препарати здатні індукувати пероксисомальні ферменти, що окислюють ВЖК, пригнічують синтез жирних кислот у печінці, підвищують активність клітинного транспортера глюкози (glucose transporter 4). Як наслідок – поліпшення засвоєння глюкози периферичними тканинами, зниження концентрації інсуліну, глюкози, тригліцеридів та ВЖК у крові [14]. Досвід застосування глітазонів 2 покоління при НАСГ у дорослих пацієнтів показав достовірне зниження сироваткових трансаміназ у крові, зменшення вираженості стеатозу та запально-некротичних змін печінки. Досвіду застосування препаратів цієї групи в дітей із НАСГ на сьогодні немає, це питання потребує проведення подальших досліджень.

Згідно з думкою більшості дослідників, одним із факторів, що сприяє як накопиченню тригліцеридів у клітинах печінки, так і підтримці власне запального процесу в пацієнтів із НАСГ без виражених ознак порушення вуглеводного та ліпідного обміну, є ендотоксемія, асоційована з кишковим дисбіозом. Одним із найбільш ефективних способів корекції ендотоксемії при хронічних захворюваннях печінки є застосування препаратів лактулози – пребіотика, який здатен суттєво поліпшувати склад кишкової флори, впливає на всмоктування ксенобітиків із кишечника та знижує продукування туморнекротизуючого фактора α [26]. Пребіотики доцільно призначати курсами до 2 місяців.

Застосування антибактеріальних препаратів (похідних імідазолу) показано короткими курсами (до 7-10 днів) при вторинному стеатогепатиті у разі синдрому надлишкового бактеріального росту в кишечнику.

З урахуванням особливостей патогенезу захворювання, у пацієнтів із НАСГ ефективним може виявитись застосування гіполіпідемічних засобів із групи фібратів. Результати досліджень щодо призначення фібратів дорослим пацієнтам із НАСГ, що супроводжується вираженою тригліцеридемією, свідчать про значне поліпшення показників ліпідного спектру крові, проте впливу на перебіг стеатогепатиту не було відзначено. Щодо статинів, також є низка протипоказань, пов’язаних із їхньою гепатотоксичною дією. Загалом, результати проведених на сьогодні досліджень суперечливі та потребують додаткового вивчення [22].

Прогноз

Прогноз при неускладненій жировій дистрофії печінки є сприятливим. Через декілька тижнів після усунення причин патологічне відкладення жиру з печінки зникає. Слід пам’ятати, що різко виражена жирова дистрофія печінки знижує резистентність хворих до інфекцій, оперативних втручань, дії наркозу. В умовах продовження дії гепатотоксичних факторів (гіперліпідемія, метаболічні порушення) можливе прогресування запальних змін із розвитком НАСГ та мікронодулярного ЦП. Частота прогресування запальних змін і фіброзу печінки протягом 4 років, за даними різних авторів, коливається від 5 до 38%, розвиток ЦП спостерігався у 0-15% хворих.

Висновок

Неалкогольний стеатогепатит – самостійне захворювання, яке трапляється в дорослих і дітей. За цією нозологією слід проводити диференційну діагностику у хворих, у яких (навіть за браком скарг) спостерігається стійке та тривале підвищення активності трансаміназ у крові, особливо при супутньому ожирінні, діабеті й гіперліпідемії. Підвищена увага до цієї проблеми останніми роками зумовлена зростанням частоти захворюваності та переважно прихованим прогресуючим перебігом, який може призвести до розвитку цирозу печінки. Згідно з даними деяких авторів, хоча неалкогольний стеатогепатит і протікає доброякісно та безсимптомно, прогресування відзначається майже в половині випадків, а в одної шостої частини хворих розвивається цироз печінки. «Золотим стандартом» діагностики неалкогольного стеатогепатиту все ще залишається проведення біопсії печінки, яка дає змогу виявити низку гістологічних ознак – від незначного ступеня стеатогепатиту до вираженого фіброзу та цирозу. У зв’язку з високою інвазивністю цього методу, особливо для дітей, нині проводиться розробка нових високоінформативних та малоінвазивних методів діагностики. Загальноприйнятих жорстких схем лікування неалкогольного стеатогепатиту на сьогодні немає. Результати багатьох досліджень дали змогу уточнити деякі моменти етіопатогенезу стеатогепатиту та розробити підхід до його патогенетичної терапії. Нові дані щодо ефективності лікування неалкогольного стеатогепатиту в дітей, які будуть отримані в майбутньому, стануть основою для розробки ефективних стандартних схем лікування цього захворювання.

Список літератури – в редакції