Антипіретики в клінічній практиці лікаря:
від гарячки до поствакцинальних реакцій

М.М. Селюк

Гарячка в дітей є фізіологічною захисною реакцією, а її усунення без клінічних показань не виправдане. Жарознижувальний, аналгетичний і протизапальний ефекти ібупрофену визначають його перевагу в разі отиту, тонзиліту, скелетно-м’язового болю та інших запальних станів. Саме протизапальний компонент набуває особливого значення в контексті поствакцинальних реакцій – місцевого набряку, болісності в місці ін’єкції та системної запальної відповіді. На відміну від інших антипіретиків, ібупрофен не знижує імуногенності первинного щеплення, що робить його препаратом вибору для симптоматичного лікування поствакцинальних реакцій.

Ключові слова: антипіретики, гарячка в дітей, ібупрофен, вакцинація, імуногенність вакцин, поствакцинальна гарячка, педіатрія, нестероїдні протизапальні препарати, НПЗП, поствакцинальні реакції.

Гарячка належить до найпоширеніших скарг, з якими звертаються до педіатра: це понад 30% усіх педіатричних консультацій [1]. Батьки й лікарі первинної ланки дедалі активніше вдаються до антипіретиків, нерідко без чіткого клінічного обґрунтування. Після пандемії COVID-19 ситуація значно загострилася: частота застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) зросла вчетверо, а питома вага ібупрофену серед безрецептурних педіатричних препаратів збільшилася з 28% у 2008-му до 70% у 2015 р. [2]. Паралельно зростала й кількість публікацій про небажані ефекти в дітей, які отримували НПЗП для контролю температури.

Ірраціональне призначення жарознижувальних засобів зумовлене кількома взаємопов’язаними причинами: переоцінюванням небезпеки гарячки, недостатньою обізнаністю щодо відмінностей між доступними препаратами й браком чітких рекомендацій у специфічних клінічних ситуаціях, зокрема після вакцинації.

Гарячка в педіатричній практиці: патофізіологія і принципи фармакотерапії

Хибно вважати гарячку явищем, яке обов’язково потрібно усунути. Насправді це фізіологічна відповідь на патологічний стан, передусім на локальне або системне запалення, й у цій ролі вона виконує захисну функцію. За класифікацією ВООЗ, нормальна центральна температура тіла коливається між 36,5 і 37,5 °C; відповідно, показник 37,5 °C є цілком фізіологічним станом, а не субфебрилітетом [3].

Механізм підвищення температури пов’язаний зі зміною «установчої точки» гіпоталамічного терморегулятора. Прозапальні цитокіни активують синтез простагландину Е2 (ПГЕ2) в ендотелії судин преоптичної ділянки гіпоталамуса; ПГЕ2 зв’язується з простагландиновими рецепторами EP2 термочутливих нейронів, пригнічуючи їхню активність і зміщуючи баланс у бік термогенезу [4]. Ступінь гарячки залежить від інтенсивності запальної відповіді та масштабу пригнічення термолітичних нейронів. Принципово важливо відрізняти гарячку від гіпертермії, що не є фізіологічною реакцією і пов’язана з дисфункцією центрів терморегуляції. У випадку гіпертермії активніший контроль справді обов’язковий, оскільки вона може призводити до рабдоміолізу і гострої ниркової недостатності.

Парацетамол та ібупрофен є єдиними антипіретиками, рекомендованими в педіатрії; обидва схвалені Управлінням санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) як безпечні за умови дотримання доз.

Парацетамол інгібує циклооксигеназу-3 (ЦОГ-3 переважно локалізується в клітинах кори головного мозку) в пероксидазній активній ділянці фер­менту – механізм, який не спрацьовує в активованих імунних клітинах із високим вмістом перекисів, чим пояснюється відсутність у нього протизапального ефекту. Через накопичення метаболіту AM404 парацетамол також підвищує рівень ендоканабіноїдів, посилюючи центральну антиноцицепцію [5]. Обидва препарати ефективні в разі легкого та помірного болю, однак ібупрофен забезпечує додаткові протизапальні переваги [3]. Він неселективно інгібує ЦОГ-1 і ЦОГ-2 завдяки конкуренції з арахідоновою кислотою за каталітичний центр ферменту, блокуючи синтез простагландинів, – звідси поєднання аналгетичного, жарознижувального і протизапального ефектів.

У разі запальних захворювань – гострого середнього отиту, тонзилофарингіту, синуситу, скелетно-м’язового болю – перевага ібупрофену над парацетамолом є найбільш очевидною: пригнічення ЦОГ-1 і ЦОГ-2 знижує місцевий набряк і біль значно ефективніше, ніж препарат, що діє лише на рівні ендотелію і нейронів. Італійська педіатрична спільнота (SIP) рекомендує ібупрофен як засіб першого вибору при запальних станах [6].

Антипіретики і вакцинація:вплив на імунну відповідь і тактика в разі поствакцинальних реакцій

Антипіретичні аналгетики широко застосовують для зменшення частоти небажаних реакцій після вакцинації, однак їх профілактичне призначення не рекомендоване, насамперед через задокументований вплив на формування імунної відповіді. Saleh М. etal. (2016) у своєму огляді систематизували механізми цього феномена: антипіретичні аналгетики інгібують міграцію лейкоцитів і пригнічують презентування антигенів дендритними клітинами, блокують NF-κB і MAP-кіназні сигнальні шляхи, а також транскрипційний фактор BLIMP-1, необхідний для термінальної диференціації В-лімфоцитів у плазматичні клітини [7]. Ці ефекти найбільш виражені в початковій індуктивній фазі, коли антиген уперше взаємодіє з імунокомпетентними клітинами: додавання in vitro інгібіторів ЦОГ у перші 24–72 год культивування забезпечує значно більший ступінь пригнічення антитілоутворення, ніж їх уведення на пізніших етапах [7].

Ключовим у цьому контексті є рандомізоване дослі­дження Prymula R. etal. (2009). Згідно з його результатами, профілактичне застосування парацетамолу під час первинної вакцинації достовірно знижує рівні антитіл до всіх 10 серотипів пневмококового антигену та компонентів АКДП-вакцини [8]. Ефект виявлявся лише під час первинної вакцинації – введення «нових» антигенів – і нівелювався в разі бустерної вакцинації [7]. Це принципово важливе спостереження: бустерна вакцинація активує вже сформовані В-клітини пам’яті, що менш чутливі до впливу антипіретиків на ранню імунну відповідь [7].

У різних антипіретиків ці ефекти суттєво відрізняються. Перше дослі­дження із цілеспрямованого вивчення впливу профілактичного застосування ібупрофену на імуногенність вакцини PHiD-CV порівняно з парацетамолом провели Falup-Pecurariu О. et al. (2017) за участі 850 немовлят у Румунії [9]. Для ібупрофену – у разі як негайного, так і відтермінованого введення – підтвер­джена не нижча ефективність (non-inferiority): відсутність клінічно значущого погіршення імунної відповіді для 9 із 10 серотипів [9]. Натомість парацетамол стійко демонстрував тенденцію до зниження середнього геометричного концентрацій антитіл; найбільший ефект – щодо серотипу 6B і протеїну D, де співвідношення середніх геометричних концентрацій IPARA/NPARA становило 0,67 [9].

Різниця між препаратами пояснюється відмінністю механізмів дії. Ібупрофен блокує ЦОГ шляхом конкуренції з арахідоновою кислотою за каталітичний центр, тоді як парацетамол діє на пероксидазну активну ділянку і блокує утворення мієлопероксидазних оксидантів – гіпохлориту, що є природним ад’ювантом і бере участь у процесуванні антигену та крос-праймінгу [9]. Суттєво, що вплив парацетамолу на імунну відповідь виявлявся переважно в первинній серії щеплень; під час застосування бустерної дози (у 12–15 місяців) значущих відмінностей виявлено не було [9]. Отже, профілактичне застосування парацетамолу під час бустерної вакцинації, зокрема для запобігання гарячці в дітей із ризиком фебрильних судом, є прийнятним компромісом між зниженням реактогенності і збереженням імуногенності. Якщо антипіретична профілактика під час первинного щеплення все-таки необхідна, ібупрофен може бути кращим вибором [9].

Поствакцинальна гарячка зазвичай є самообмежувальною і не потребує медикаментозного втручання. Згідно з аналізом даних мобільного застосунку Fever Coach, що охопив понад 25 тис. користувачів і 55 783 виміри температури після вакцинації, температурну реакцію спостерігали в 77% дітей, причому тривалість і вираженість гарячки суттєво залежать від типу вакцини – найвища максимальна температура і найдовша тривалість зафіксовані для вакцин проти гепатиту А та грипу, тоді як пневмококова вакцина була пов’язана з відносно короткочасною гарячкою [10].

Відповідно до Австралійського довідника з імунізації (The Australian Immunisation Handbook), для полегшення поствакцинальної гарячки або болю за потреби може бути рекомендовано прийом ібупрофену або парацетамолу. Водночас в довіднику зазначено, що парацетамол не слід застосовувати профілактично, за винятком випадків введення вакцини проти менінгококової інфекції типу B (MenB) дітям віком до 2 років [11]. Відповідно до рекомендацій Американської академії педіатрії (AAP) на порталі HealthyChildren, у разі поствакцинальної гарячки (понад 39 °C) або болю, що спричиняє дискомфорт, може бути рекомендоване застосування ібупрофену або пара­цетамолу [12].

Реальна клінічна практика також підтвер­джує необхідність застосування антипіретиків за наявності гарячки та больового синдрому внаслідок вакцинації. Згідно з опитуванням 150 батьків/опікунів дітей 6- і 15-місячного віку, 11% давали антипіретики ще до щеплення, тоді як частота загального використання протягом 48 год після вакцинації становила 64%, переважно для профілактики і/або лікування гарячки та болю [13].