Модуляція вро­дженого імунітету у дітей при ГРВІ:
Енгістол у клінічній практиці

Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) є найпоширенішою причиною звернення до педіатра і головним тригером необґрунтованого призначення антибіотиків у дітей. Незрілість вро­дженого імунітету, зокрема знижене продукування інтерферону (IFN) I типу та недостатня фагоцитарна активність альвеолярних макрофагів (АМ), зумовлює більш тяжкий і рецидивний перебіг ГРВІ у ранньому дитячому віці. Як свідчать сучасні дані, терапевтичні стратегії, спрямовані на підтримку вро­дженої імунної відповіді у ранній фазі інфекційного процесу, здатні скоротити тривалість захворювання, знизити ризик ускладнень і зменшити потребу в антибіотикотерапії.

Ключові слова: гострі респіраторні вірусні інфекції, ГРВІ, вро­джений імунітет, альвеолярні макрофаги, інтерферон I типу, IFN, противірусна терапія, імуномодуляція, Енгістол, педіатрія, рецидивні респіраторні інфекції, антибіотикорезистентність.

Первинними збудниками ГРВІ є понад 200 вірусних штамів, серед яких рино-, корона-, аденовіруси, вірус грипу, респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) та ентеровіруси [1]. Хоча в неускладнених випадках ці стани завершуються одужанням без специфічної терапії, ризик ускладнень – особливо у дітей раннього віку – зумовлює їхній суттєвий вплив на якість життя дитини та створює соціально-економічне навантаження на суспільство: це пропущені заняття у школі, вимушена відсутність батьків на роботі та надмірне споживання антибіотиків як наслідок некоректних терапевтичних рішень [1].

Beran J. et al. (2025) у міжнародному експертному огляді констатували, що терапевтичні можливості, пов’язані з поліпшенням імунного статусу пацієнтів при ГРВІ, досі суттєво недооцінені в повсякденній клінічній практиці, хоча саме цей напрям здатен забезпечити найбільш комплексний захист від рецидивів і ускладнень [1]. Автори наголошують: імуномодулювальні засоби можуть бути ефективним і безпечним доповненням до терапії ГРВІ та рецидивних інфекцій верхніх дихальних шляхів у дорослих і дітей [1].

Особливо вразлива категорія – діти раннього віку, в яких гуморальна і клітинна імунні відповіді досягають зрілості лише до 5–6-річного віку. Незрілість вро­дженого імунітету та часте перебування у дитячих колективах зумовлює до 25% рецидивних респіраторних інфекцій протягом першого року життя, а в 6% дітей віком до шести років вони набувають систематичного характеру [1]. Розірвати патологічне коло (мікробна інфекція – мукозальне запалення – порушена імунна відповідь – наступний епізод) можна завдяки підвищенню функціональної здатності вро­дженого імунітету, що набуває дедалі більшої актуальності в умовах зростання антибіотикорезистентності і є глобальним пріоритетом охорони здоров’я.

Вро­джений імунітет у дітей при ГРВІ:­ роль альвеолярних макрофагів

Вроджений імунітет становить першу лінію захисту від вірусних патогенів дихальних шляхів. Ключовими клітинами цієї системи є макрофаги, нейтрофіли, моноцити, дендритні клітини та натуральні кілери. Серед тканинно-резидентних клітин особливе місце посідають альвеолярні макрофаги (АМ) – домінуючі імунні клітини дихальних шляхів, що здійснюють постійне патрулювання альвеолярного простору і забезпечують перший контакт з патогеном, що передається через повітря [2]. В умовах нормального гомеостазу АМ розпізнають і фагоцитують будь-які сторонні частинки, а в разі вірусного вторгнення ініціюють скоординовану імунну відповідь.

Розпізнавання патогенів за участі АМ відбувається за допомогою патерн-розпізнавальних рецепторів (PRR), зокрема RIG-I-подібних рецепторів за участі мітохондріального антивірусного сигнального білка (MAVS), що запускає каскад продукування IFN І типу та прозапальних цитокінів [2]. Саме АМ є основними продуцентами IFN-α/β у відповідь на вірусну інфекцію. Дослідження на мишах, інфікованих вірусом, що спричиняє хворобу Ньюкасла, засвідчило: цільове виснаження АМ призводить до значного порушення початкового кліренсу вірусу з легень, що підтверджує вирішальну роль АМ у локальному противірусному захисті [2].

Водночас АМ виконують і регуляторну функцію, обмежуючи надмірне залучення нейтрофілів і продукування прозапальних цитокінів після нейтралізації початкової вірусної загрози. Виснаження або дисфункція АМ створюють ефект патологічного кола: некерована вірусна реплікація та запалення – посилення ушко­дження легень – підвищена сприйнятливість до вторинних бактеріальних інфекцій [2]. Саме тому модулювання функції АМ є перспективною терапевтичною мішенню при ГРВІ.

У дітей вікова незрілість АМ і знижена експресія відповідних сигнальних рецепторів додатково послаблюють ефективність фагоцитозу. Це частково пояснює підвищену частоту й тяжкість перебігу ГРВІ у ранньому дитячому віці та обґрунтовує доцільність терапевтичних стратегій, спрямованих на підтримання функцій АМ.

IFN І типу як ключова ланка противірусного захисту: обґрунтування ранньої терапії

Раннє й ефективне продукування IFN І типу напрочуд важливе для стримування реплікації вірусу і забезпечення скоординованої вро­дженої імунної відповіді. Під час розпізнавання вірусних РНК або патоген-асоційованих молекулярних патернів (PAMP) активуються внутрішньоклітинні рецептори (TLR, RIG-I, NLR), що через каскади IRF-3/IRF-7 і NF-κB призводять до секреції IFN і прозапальних медіаторів [3]. Ці медіатори рекрутують запальні клітини – моноцити, макрофаги, дендритні клітини, нейтрофіли – і запускають адаптивну імунну відповідь у разі персистенції інфекції.

Вчасна й результативна IFN-відповідь стримує вірусну реплікацію і навіть елімінує вірус, завдяки чому відбувається пригнічення вро­джених імунних відповідей, зумовлених вірусом, що слугує механізмом негативного зворотного зв’язку [3]. Відтак більшість ГРВІ елімінується засобами вро­дженого імунітету без значного імунного ушко­дження тканин.

Натомість якщо IFN-відповідь запізніла або неповноцінна, виникає вкрай небезпечна ситуація: персистуюча вірусна реплікація зумовлює надлишкову запальну реакцію, яка у важких випадках, зокрема при SARS-CoV-2-інфекції та пандемічному грипі H5N1, реалізується у вигляді цитокінового шторму, гострого респіраторного дистрес-синдрому та полі­органної недостатності [3]. Ключова стратегічна мета, сформульована Li A. та Xu J. (2022), полягає в одночасному посиленні ранньої IFN-відповіді та пригніченні надмірного запалення, що є оптимальним підходом до лікування ГРВІ [3].

Отже, формується чіткий терапевтичний запит: засоби, спроможні підтримати або посилити продукування IFN I типу в ранній фазі ГРВІ, потенційно здатні скоротити тривалість захворювання і запобігти його ускладненням, особливо в дітей із фун­кціонально незрілою IFN-відповіддю. Це обґрунтовує інтерес до препаратів, механізм дії яких передбачає модулювання IFN-відповіді.

Противірусна активність препарату Енгістол щодо широкого спектра збудників ГРВІ: дані досліджень in vitro

Енгістол – мультикомпонентний препарат на основі Vincetoxicum hirundinaria (D6, D10, D30) і Sulfur (D4, D10). Вивченню його противірусної активності була присвячена серія дослі­джень in vitro на широкій панелі респіраторних РНК- і ДНК-вірусів.

У базовому аналізі in vitro Oberbaum М. et al. (2005) дослі­джували вплив препарату на клітинні культури, інфіковані риновірусом людини 14-го типу (HRV-14), RSV, вірусом грипу А, аденовірусом серотипу 5 і вірусом герпесу 1-го типу (HSV-1) [4]. Найбільший ефект спостерігали щодо ДНК-вірусів: зниження вмісту специфічних білків Adeno-5 на 73% і HSV-1 на 80% (за допомогою методу ELISA в інфікованих клітинах, оброблених препаратом Енгістол після інфікування). Ефект був дозозалежним, його підтвердив аналіз вірусних титрів (TCID50). Щодо РНК-вірусів у методі редукції бляшкоутворення препарат знижував інфекційність RSV на 37% та HRV-14 на 22% [4]. Щодо Adeno-5, як переконалися автори, попереднє інкубування вірусу з препаратом Енгістол пригнічувало зв’язування капсидних білків в ELISA, проте не знижувало інфекційності вірусних частин, що вказує на взаємодію препарату зі структурними компонентами вірусу без класичного віруліцидного механізму дії [4].

Roeska K. та Seilheimer B. (2010) підтвердили і розширили ці дані [5]. При 48-годинній попередній інкубації (профілактичний протокол) Енгістол виявляв помірний інгібуючий ефект щодо вірусу гри­пу А­­ (FluA) (20,7%), HRV-14 (25,9%) та HSV-1 (19,6%) за найнижчого розведення – 1:5. При подовженій інкубації (терапевтичний протокол) Енгістол демонстрував дозозалежне пригнічення реплікації дослі­джуваних вірусів у діапазоні 20–44% залежно від часу попередньої інкубації та виду вірусу. Водночас величина інгібуючого ефекту варіювала залежно від вірусу: для вірусу грипу A найсильніший ефект був при 48-годинній попередній інкубації (25,7%), для HSV-1 – при 24-годинній (30,4%), для HRV-14 – при 24- і 48-годинній (39,2%) [5]. Ці результати підтвер­джують широкий спектр противірусної активності препарату Енгістол in vitro, яка не залежить від типу вірусу та його структурних особливостей.

Імуномодулювальний механізм дії препарату Енгістол: індукція IFN I типу та підвищення фагоцитарної активності макрофагів

Паралельно з прямою противірусною активністю Енгістол також реалізує опосередкований протекторний ефект – через модуляцію IFN-відповіді та функції макрофагів. Ці два механізми доповнюють один одного і формують цілісну картину імуномодулювальної дії препарату.

Як показали дослі­дження Roeska K., Seilheimer B. (2010), при ко-стимуляції клітин HeLa УФ-інактивованим риновірусом HRV і препаратом Енгістол спостерігали збільшення продукування IFN-α на 56% порівняно з контролем (ELISA) [5]. Ще більш виражений ефект зафіксовано в мононуклеарних клітинах периферичної крові (PBMCs) здорових донорів: на тлі ко-стимуляції інактивованим HSV-1 Енгістол індукував до 4-кратного збільшення продукування IFN-α (на 5-й день інкубації у розведенні 1:4) (рис. 1). Результати підтвер­джені в незалежній серії дослідів із трьома додатковими доно­ра­ми [5]. Принципово важливо: цей ефект реалізується лише за умови попередньої активації клітин вірусними структурами, що свідчить про вибірковий, а не неспецифічний характер імуностимулювальної дії препарату.

Рис. 1. Продукування IFN I типу in vitro після інкубування з препаратом Енгістол [5]

Ключові дані отримано у дослі­дженні in vivo Wronski S. et al. (2018) на мишачій моделі RSV-індукованого запалення дихальних шляхів [6]. Мишам щоденно перорально вводили Енгістол у дозах 0,4; 2,57 або 5,1 табл./кг за 7 днів до інфікування RSV. На 1-й день після інфікування у групах середньої і високої доз препарату Eнгістол зафіксовано достовірне зниження кількості нейтрофілів у бронхоальвеолярній лаважній рідині (БАЛР); ранньої лімфоцитарної інфільтрації – у групі середньої дози; рівнів про­запальних цитокінів – IL-6, IL-1β та TNF-α (вже при мінімальній дозі 0,4 табл./кг), IFN-γ (у групі середньої дози) [6]. Рівень хемоатрактанта нейтрофілів – ­цитокіну кератиноцитарного похо­дження (аналог IL-8) достовірно знижувався у групі середньої дози.

Принципово важливий результат: Енгістол не змінював вірусного навантаження в легенях і БАЛР, тобто не виявляв прямого антиреплікаційного ефекту в умовах in vivo, проте достовірно підвищував кількість фагоцитарно активних АМ та їхню фагоцитарну активність (вимірювану за середньою інтенсивністю флуоресценції pHrodo E. сoli – частинок E. сoli, мічених барвником pHrodo) на 1-й і 3-й день після інфікування [6]. У контрольному досліді на неінфікованих мишах Eнгістол не стимулював фагоцитоз АМ, що підтвер­джує залежність ефекту від наявності вірусного тригера. Автори підсумовують: Eнгістол підтримує функцію АМ у вро­дженому противірусному захисті, підвищуючи їхню фагоцитарну активність і водночас пригнічуючи вивільнення RSV-індукованих запальних цитокінів [6]. Це дає змогу обмежити надмірне залучення нейтрофілів без послаблення власне противірусного захисту.

Клінічна ефективність Енгістол при ГРВІ: дані порівняльного спостереження

Клінічне підтвер­дження зазначених механізмів дії отримано в нерандомізованому спостережному дослідженні Schmiedel V., Klein P. (2006), проведеному в 85 амбулаторіях і гомеопатичних центрах Німеччини з листопада 2003-го по лютий 2004 р. [7]. До аналізу було включено 397 пацієнтів із симптомами інфекцій верхніх дихальних шляхів, пов’язаних із застудою: 175 отримували Енгістол (переважно тричі на добу у формі таблеток), 222 – стандартні безрецептурні засоби (парацетамол – 42%, метамізол – 18%, ацетилсаліцилову кислоту – 16%, ібупрофен – 12%) [7].

Обидва терапевтичні режими забезпечили значуще полегшення симптомів за всіма оцінюваними показниками: втома, загальне нездужання, озноб/тремор, біль у суглобах, загальна тяжкість захворювання, температура тіла. Згідно з результатами аналізу, терапія препаратом Енгістол не поступалася за ефективністю конвенційним засобам за всіма головними змінними – нижня межа 95% ДІ для різниці змін від початкового рівня до кінця дослі­дження перевищувала встановлені межі не меншої ефективності (0,2 бала за шкалою вираженості симптомів; 0,2 °C для температури; 0,4 бала для сумарного показника) (рис. 2) [7].

Рис. 2. Час до настання полегшення загальних симптомів у групі препарату Енгістол (лівий стовпчик) і контрольній групі (правий стовпчик). Різниця між групами була статистично значущою, p < 0,05 [7]

Ключовою результатом стала швидкість настання клінічного поліпшення: достовірно більша частка пацієнтів групи, що отримувала Енгістол, повідомляла про поліпшення впродовж трьох днів – 77,1% проти 61,7% у контрольній групі (p < 0,05) [7]. Отже, за зіставної кінцевої ефективності Енгістол забезпечував швидше полегшення симптомів, що є принциповою перевагою для педіатричної практики, де тривалість та інтенсивність симптомів у дитини безпосередньо визначають рівень тривоги батьків та їхню схильність до необґрунтованого призначення анти­біотиків.

Профіль безпеки і переносимість препарату Енгістол: аргументи для педіатричної практики

Вибір терапевтичного засобу для педіатричного пацієнта завжди визначається насамперед профілем безпеки. Доказова база щодо переносимості препарату Енгістол, накопичена завдяки клінічним і доклінічним дослі­дженням, є достатньо переконливою.

У клінічному спостереженні Schmiedel V., Klein P. (2006) жодних небажаних явищ ні в одній із груп лікування протягом усього двотижневого спостереження зафіксовано не було [7]. Спільна оцінка лікаря і пацієнта: 89,2% учасників групи, що отримувала Енгістол, оцінили переносимість як дуже добру (проти 81,2% у контрольній групі), прихильність до лікування в групі, що отримувала Енгістол, – як відмінну (61,1%) і хорошу (37,7%) – практично такий самий результат, як у контрольній групі [7].

Дані дослі­дження in vivо Wronski S. et al. (2018) підтвер­джують висновки щодо безпеки препарату на рівні тканинних ефектів [6]. Гістологічний аналіз зрізів легеневої тканини мишей, що отримували Eнгістол, не виявив жодних патологічних змін клітинного складу чи порушень структурної цілісності тканини порівняно з контрольними тваринами. Фарбування зрізів гематоксиліном-еозином не виявило виражених патофізіологічних змін і сильної запальної відповіді, що підтвер­джує мімімальний вплив препарату на тканини в умовах in vivo або його відсутність [6].

Особливо значущий для застосування в педіатрії факт: у контрольному досліді з неінфікованими мишами Eнгістол не змінював співвідношення різних типів клітин у БАЛР і не стимулював фагоцитозу АМ [6]. Це означає, що Енгістол не зумовлює неспецифічної гіперстимуляції імунної системи поза впливом вірусу – не спричиняє «базального» підвищення рівнів запальних маркерів, лейкоцитозу чи цитокінового дисбалансу у здорової дитини, а його імуномодулювальний ефект реалізується виключно за наявності вірусного тригера. Саме така точність дії відрізняє Енгістол від неспецифічних імуностимуляторів і є додатковим аргументом на користь його застосування в педіатричних пацієнтів. Варто зазначити, що в дослідженнях in vitro профілактичний протокол – попереднє інкубування препарату з клітинами до моменту контакту з вірусом – також демонстрував інгібуючий вплив щодо вірусу грипу А,­ HRV-14 та HSV-1 [5], а у мишачій моделі RSV-інфекції Eнгістол вводили за ­­­­7 днів до інфікування, що відтворює умови профілактичного застосування [6]. Це обґрунтовує доцільність призначення препарату в передепідемічний період і в умовах підвищеного епідемічного ризику – зокрема дітям, які відвідують організовані колективи.

Висновок

Накопичені експериментальні і клінічні дані формують узгоджену доказову базу для застосування препарату Енгістол у педіатричній практиці при ГРВІ. Препарат впливає на вірусну інфекцію завдяки кільком взаємодоповнювальним механізмам: прямій противірусній активності щодо широкого спектра збудників ГРВІ (RSV, HRV, вірус грипу, ­аденовірус, HSV-1), підтвердженій в дослідженнях ­in vitrо, водночас ефект був дозозалежним [4, 5]; посиленню продукування IFN I типу в разі активації клітин вірусом [5]; підвищенню кількості й фагоцитарної активності АМ як першої лінії локального захисту [6]; пригніченню надлишкового нейтрофільного запалення і гіперпродукуванню прозапальних цитокінів без послаблення власне противірусного захисту [6].

Клінічно ці механізми реалізуються у вигляді достовірно швидшого настання клінічного поліпшення за зіставної кінцевої ефективності зі стандартними безрецептурними засобами [7]. Профіль безпеки підтверджено і у клінічних спостереженнях (відсутність небажаних явищ), і в доклінічних дослідженнях (відсутність тканинної токсичності, неспецифічної імуностимуляції) [6, 7].

Сукупність наведених даних обґрунтовує доцільність застосування препарату Енгістол як у пацієнтів у гострому періоді ГРВІ, так і з метою профілактики в період підвищеного епідемічного ризику або під час безпосереднього контакту з хворим. В умовах, коли необґрунтоване застосування антибіотиків у разі ГРВІ залишається актуальною проблемою педіатрії, засоби з доведеним імуномодулювальним і проти­вірусним ефектом та мінімальним ризиком небажаних явищ заслуговують на увагу лікаря-практика. Підтримка адекватного функціонування вродженого імунітету, зокрема через потенціювання фагоцитарної активності АМ і продукування IFN I типу, відповідає сучасному розумінню патогенезу ГРВІ і є перспективним напрямом стратегії зниження частоти рецидивів та запобігання ­антибіотикорезистентності [1, 3].

Список літератури – у редакції.

Підготував Максим Голуб