Лихоманка є традиційною причиною для звернення по екстрену педіатричну допомогу. Вона викликає стурбованість батьків і тих, хто доглядає за дітьми, оскільки свідчить про хворобливий стан дитини і може призвести до фебрильних судом. Саме з лихоманковими захворюваннями дітей віком до 3 років пов’язано близько 2/3 звернень по медичну допомогу, 30% візитів до педіатрів і 20% телефонних дзвінків до відповідних служб у неробочий час.

Лихоманкою називають контрольоване центральною нервовою системою підвищення температури тіла як відповідь на екзогенні та ендогенні чинники. Вона є симптомом низки захворювань, інфекційних і неінфекційних, і розвивається внаслідок переключення «установочної точки» центру терморегуляції на вищу температуру. Нормальна або субфебрильна температура варіює в межах 36,0-37,9 °C. При підвищенні температури тіла до 40,5 °C і більше пошкоджується значна кількість клітин. Дискомфорт, що відчуває дитина з підвищеною температурою, завжди був для більшості педіатрів достатньою підставою для пошуків шляхів полегшення цього стану.

Вибір найбільш ефективного жарознижувального препарату завжди був спірним. Препарати, які найчастіше використовують у педіатричній практиці, – ібупрофен, парацетамол (ацетамінофен) і анальгін (метамізол натрію). Щодо перших двох було проведено низку досліджень, але тільки в декількох порівнювали жарознижувальну дію ібупрофену та анальгіну – можливо тому, що відсутнє комерційне виробництво останнього на світовому рівні.

Ібупрофен – похідне пропіонової кислоти, інгібітор простагландинів – рекомендований у дозах 5 мг/кг при субфебрильній і 10 мг/кг при високій температурі дітям від 6 міс., входить до переліку основних лікарських засобів ВООЗ; ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі ібупрофену є мінімальним серед протизапальних препаратів. Анальгін – похідне фенілпіразолу – призначають у дозі 15 мг/кг дітям від 3 міс.; ступінь ризику розвитку агранулоцитозу і апластичної анемії при його прийомі остаточно не з’ясовано. Обидва препарати починають діяти приблизно через 30 хв, пік їх концентрації в плазмі досягається через 2 год після прийому всередину; метаболізуються в печінці та екскретуються нирками.

Метою дослідження A.M. Magni et al. було порівняти значення температури в дітей із лихоманкою через 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8 год після прийому однієї дози ібупрофену (10 мг/кг) або анальгіну (15 мг/кг) з вихідним значенням температури.

Пацієнти та методи

У відкритому клінічному рандомізованому дослідженні порівнювали ефективність уведення однієї дози ібупрофену або анальгіну в паралельних групах дітей із лихоманкою, оглянутих у службі швидкої допомоги однієї з лікарень в Сан-Паулу (Бразилія) за період з вересня 2000 р. по березень 2001 р.

Розмір вибірки був розрахований таким чином, щоб порівняти середню температуру в двох групах і динаміку зниження температури з часом.

У дослідження було включено хлопчиків і дівчаток віком від 6 місяців до 8 років із масою тіла 6-22 кг, у яких підвищена аксилярна температура (38,0-40,3 °C) спостерігалась протягом 4-48 год. Критерієм виключення був прийом будь-якого знеболювального, жарознижувального чи протизапального препарату протягом 6 год або антибіотика протягом 12 год перед дослідженням. Іншими критеріями виключення були: супутнє захворювання, алергія до досліджуваних препаратів та протипоказання до перорального прийому препаратів.

Пацієнтів включали в дослідження, якщо температура становила ≥ 38,0 °C під час другого з двох послідовних вимірювань з інтервалом 15 хв. Значення температури під час другого вимірювання використовували як вихідну температуру в дослідженні, якщо різниця між показаннями не перевищувала 0,3 °C; якщо ж вона була більшою – температуру вимірювали втретє. Результат третього вимірювання використовували як вихідну температуру, якщо різниця між ним і результатом другого не перевищувала 0,3 °C. Пацієнтів розподілили на дві групи залежно від температури: субфебрильна (38,0-39,1 °C) і висока (39,1-40,3 °C).

Через 2 год у випадку, якщо температура підвищувалася після первинного зниження, спостереження припиняли і вводили інший жарознижувальний препарат (ацетамінофен). Пацієнти з діагностованою бактеріальною інфекцією отримували відповідну антибіотикотерапію.

Максимальний ефект препарату, керуючись даними літератури, визначали через 2 год після його прийому.

Для аналізу жарознижувальної дії оцінювали такі показники, як припинення лікування, безпечність, відповідь на лікування за кількісними критеріями, переносимість та терапевтична ефективність.

Лікування припиняли, якщо через 2 год після прийому препарату: був відсутній терапевтичний ефект, тобто температура залишалася на рівні вихідної або зростала; коли температура піднімалася до 38,0 °C і вище після досягнення нижнього порогу; коли результати двох вимірювань відрізнялися більше ніж на 0,3 °C.

Відповідь на лікування оцінювали щогодини і класифікували наступним чином:

• відмінна – температура знизилася до ≤ 37,2 °С, тобто лихоманки в дитини вже не було;
• задовільна – температура в межах 37,2-37,9 °C із коливанням ≤ 0,3 °C, що свідчило про зниження температури;
• незадовільна – температура підвищилася або залишилася на рівні ≥ 38,0 °C, тобто в дитини була лихоманка.

Переносимість оцінювали на основі повідомлень про будь-які події, які впливали на пацієнта протягом спостереження, від осіб, які доглядали за дітьми.

Для визначення терапевтичної ефективності аналізували тривалість дії жарознижувальних препаратів і порівнювали зміни температури з часом після прийому препарату в кожній групі.

Було проведено статистичний аналіз із використанням критеріїв χ-квадрат, Стьюдента, Манна – Уїтні та дисперсійний аналіз (ANOVA) для повторних вимірювань; рівень значущості становив 5%.

Результати

З 80 дітей, включених у дослідження, 41 дитина отримувала ібупрофен (51,2%) і 39 – анальгін (48,8%). Відповідно до базової температури в групі високої лихоманки було 22 (27,5%) дитини, вони отримували анальгін (n = 11) або ібупрофен (n = 11). До групи з субфебрильною температурою увійшло 58 (72,5%) дітей, які теж отримували анальгін (n = 28) або ібупрофен (n = 30). Середній вік дітей – 27 ± 20 міс. Серед дітей було 45 (56,2%) хлопчиків; 47 (58,7%) дітей належали до європейської раси; 33 (41,3%) були африканського походження. Аналіз якості харчування показав, що 64 дитини харчуються добре (80,0%) і 16 недоїдають (20%). Статистично значущих відмінностей у розподілі пацієнтів за віком, статтю, етнічною приналежністю, якістю харчування і діагнозом захворювання між чотирма досліджуваними групами не виявлено.

Було встановлено такі діагнози:

• інфекції верхніх дихальних шляхів: 40 – грип, 5 – середній отит, 3 – ларингіт; усього – 48 (60,0%);
• гастроентероколіт – 9 випадків, хвороба легенів – 9 випадків, тонзиліт – 9 випадків; усього – 27 (33,7%);
• інші захворювання – 5 випадків (6,3%).

Результати терапії, проаналізовані в усіх учасників, які приймали препарати, були дуже добрими в 48,8; 61,0; 57,4; 63,0; 55,6; 64,3 і 67,7% випадків при вимірюванні температури відповідно через 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8 год після прийому препарату. Різниця була статистично значущою для ібупрофену в групі з високою температурою при вимірюванні через 3 (р = 0,014) і 4 год (р = 0,047) після прийому препарату. В групі субфебрильної температури відповідь на лікування була на межі достовірності для ібупрофену через 3 год після прийому (р = 0,106). Показано, що існує статистично значуща різниця між двома препаратами як у групі високої лихоманки (р = 0,019) (рис. 1), так і у групі субфебрильної температури (р = 0,022) (рис. 2). Температура знизилася з часом в обох групах (р = 0,001). З рисунків 1 і 2 видно, що з початком жарознижувального ефекту температура знизилася в обох групах протягом 10 хв, хоча зниження було більш вираженим у групі з високою температурою.

100% дітей групи з високою лихоманкою, які отримали ібупрофен, залишалися в дослідженні до 5 год і 100% дітей в групі анальгіну – до 3 год. Після 5-ої год діти з обох груп залишали дослідження, більше – з групи анальгіну. У групі з високою лихоманкою вихід з дослідження почався після 3-ої год, але помітнішим він став після 6-ої год. До кінця дослідження залишилася 31 дитина (38,8%). Статистично значуща різниця в жарознижувальній дії ібупрофену була помітнішою в групі дітей з високою температурою через 3 і 4 год (р = 0,007 і р = 0,025 відповідно). У групі дітей із субфебрильною температурою жарознижувальна дія досягла межі значущості через 2 год (р = 0,067) і стала достовірною через 3 год (р = 0,004).

14 пацієнтів (17,5%) вибули з дослідження через терапевтичну невдачу, 29 (36,2%) – через підвищення температури, батьки 6 (7,5%) дітей відмовилися від подальшої їх участі у дослідженні через 6 год, оскільки в дітей вже не було лихоманки.

Вихід з дослідження спостерігали в усіх групах за типами захворювань із приблизно однаковою частотою: 25/48 – з інфекціями верхніх дихальних шляхів (52%); 5/9 – з гострим гастроентероколітом (55,6%); 5/9 – із захворюваннями легень (55,6%); винятком були пацієнти з тонзилітом (7/9), серед яких частота виходу досягла 77,7% в обох групах і для обох препаратів без статистично значущих розбіжностей.

У 5 випадках спостерігали побічні реакції (6,3%). Дві з них, зумовлені супутнім захворюванням, були тяжкими і вимагали госпіталізації, але не були пов’язані з досліджуваними препаратами (таблиця).

Таблиця.Розподіл побічних реакцій у дітей із лихоманкою

Температура	Препарат	Побічні реакції	Зв’язок з препаратом	Тяжкість	Повернення до нормального стану
Висока	Ібупрофен	Стійка лихоманка протягом доби	Не є імовірним	Нетяжка	Так
Висока	Анальгін	Госпіталізація*	Не є імовірним	Тяжка	Так
Висока	Анальгін	Гіпотермія через 8 год	Імовірний	Нетяжка	Так
Субфебрильна	Ібупрофен	Бронхіт	Незрозумілий	Нетяжка	Так
Субфебрильна	Анальгін	Госпіталізація**	Не є імовірним	Тяжка	Так
* з приводу тонзиліту та незадовільного загального стану; ** з приводу гострого гастроентероколіту.

Препарати добре переносилися протягом усього часу спостереження.

Обговорення

Існують численні дані порівняльних досліджень дії парацетамолу та ібупрофену або парацетамолу та анальгіну, але дію ібупрофену й анальгіну порівнювали рідко.

Єдиними даними щодо порівняння жарознижувальної ефективності та переносимості ібупрофену й анальгіну при пероральному прийомі є результати досліджень A. Wong et al. (2001) (вимірювання тимпанальної температури протягом 6 год) і J. Prado et al. (вимірювання ректальної температури протягом 2 год). H.L. Yilmaz et al. (2003) порівнювали ефективність анальгіну (внутрішньом’язово [в/м], 10 мг/кг) з ефективністю ібупрофену (перорально, 10 мг/кг) і німесуліду (перорально), вимірюючи аксилярну температуру протягом 2 год. Таким чином, у жодному з проведених раніше відомих досліджень не порівнювали ці два препарати з використанням однакових доз, тривалості дослідження, способу введення та вимірювання температури.

У дослідженні A.M. Magni et al. для терапії лихоманки згідно з результатами мета-аналізу D.A. Perrot et al. (2004) та іншими науковими даними використовували дозу ібупрофену 10 мг/кг. Доза анальгіну, рекомендована виробником і використовувана в інших дослідженнях, становила 15 мг/кг. Інколи в педіатричній практиці використовують анальгін у дозі 25 мг/кг, саме цим можна пояснити поширену думку, що анальгін більш ефективний, ніж інші жарознижувальні препарати.

A. Wong et al. (2001) порівнювали жарознижувальний ефект ібупрофену в дозах 5 мг/кг при субфебрильній температурі та 10 мг/кг при високій, анальгіну в дозі 15 мг/кг і парацетамолу в дозі 12 мг/кг. Дослідники визначали ефективність антипіретичного лікування як зниження температури на 1,5 °С, а не як відсутність лихоманки. Це зниження було більш вираженим між 2 і 3 год у 78% випадків у групі ібупрофену та в 82% випадків у групі анальгіну (різниця статистично незначуща). По закінченні цього часу температура піднімалася знову, але інтенсивність цього підйому була статистично значуще нижчою в групі анальгіну. Порогове значення підвищення для виключення у згаданому дослідженні А. Wong et al. становило 0,5 °С – більше, ніж різниця в дослідженні A.M. Magni et al. (0,3 °С), а частота переривання та припинення терапії становила 23% для обох препаратів – значно менше, ніж в описуваному дослідженні; однак критерії у цих дослідженнях були різними.

У дослідженні J. Prado et al. (2006) температуру вимірювали протягом 2 год, щоб оцінити, чи буде жарознижувальний ефект анальгіну в дозі 15 мг/кг в/м вищим, ніж при прийомі такої ж дози анальгіну чи ібупрофену в дозі 10 мг/кг перорально, оскільки навіть серед медпрацівників популярне твердження, що при внутрішньом’язовому введенні жарознижувальний ефект препарату вищий. Автори виявили, що середнє зниження температури було майже однаковим: на 1,2, 1,1 і 1,0 °C при прийомі відповідно ібупрофену всередину, анальгіну всередину та анальгіну в/м. У дослідженні A.M. Magni et al. середнє зниження становило 2,3 і 1,9 °C у групі з високою лихоманкою, 1,5 і 1,3 °C – в групі з субфебрильною температурою для ібупрофену і анальгіну відповідно. H.L. Yilmaz et al. (2003) виявили, що анальгін при в/м введенні був ефективніший, ніж ібупрофен при пероральному прийомі, але висловили думку, що дітям слід призначати пероральний прийом.

Хоча в дослідженні A.M. Magni et al. максимальний ефект визначали через 2 год після прийому препарату, температуру вимірювали також через 10, 20, 30, 45 хв і через 1 год, щоб відстежити динаміку лихоманки в дитини і діяти у разі потреби.

Лікарям відомо, що піковий ефект жарознижувальних препаратів спостерігається приблизно через 2 год після прийому всередину, що узгоджується з фармакокінетикою препаратів. Жарознижувальний ефект повинен тривати 6-8 год, тільки тоді препарат може вважатися ефективним.

Частота припинення участі в дослідженні, в першу чергу, була зумовлена прийнятими критеріями. Підвищення температури могло загрожувати стану здоров’я включених у дослідження дітей.

Дослідження A.M. Magni et al. показало, що на початковій стадії хвороби не завжди вдається побороти лихоманку протягом 8 год, що вже було продемонстровано іншими авторами.

У 25 випадках (31,3%) було розпочато лікування відповідним антибіотиком, оскільки було б неетично відмовити в адекватному лікуванні протягом 8 год.

Через нестачу літературних даних A.M. Magni et al. порівнювали отримані результати з окремими висновками щодо використаних препаратів, зробленими в інших дослідженнях. P.D. Walson et al. (1989) оцінювали ефективність застосування ібупрофену в дозі 5 і 10 мг/кг при високій (39,2-40 °C) і субфебрильній (38,3-39,1 °C) оральній температурі та парацетамолу (10 мг/кг). Через 8 год після прийому ібупрофену в дозі 10 мг/кг температура знижувалася порівняно з вихідною у 54,1% дітей в групі з високою лихоманкою і в 38% дітей – в групі з субфебрильною температурою. В описуваному ж дослідженні A.M. Magni et al. результати становили 36,4 і 43,3% для груп із високою і низькою температурою відповідно.

У дослідженні ефективності парацетамолу (13 мг/кг) і анальгіну (15 мг/кг) у дітей з лихоманкою (А.М. De Chiara, 1996) було виявлено, що в 32,5% дітей температура все ще була на 1,5 °С нижчою, ніж вихідна через 6 год після прийому препарату. В дослідженні A.M. Magni et al. в групі анальгіну зниження температури через 6 год було виявлено у 54,5 і 67,9% дітей з високою і субфебрильною лихоманкою відповідно. Дослідження з використанням ібупрофену показало, що жарознижувальна дія через 3 і 4 год після перорального прийому препарату була більш вираженою при високій температурі (F. Martinоn Sаnchez et al., 2000). Подібні ж результати отримали P.D. Walson et al. (1989), M.C. Nahata et al. (1992), які виявили, що температура знижується через 2 год після прийому, максимальне зниження настає через 4 год і не повертається до початкових значень, хоча і може підвищуватися після 4 год.

Аналіз терапевтичного ефекту базувався на кількісних критеріях і статистичній оцінці, що робить результати більш точними. Оцінювання, яке провели Е. Autret et al. (1997), включало суб’єктивні дані, такі як рівень дискомфорту (плач, міміка), що відчуває дитина (інтерпретується тим, хто доглядає дитину). У дослідженні A.V. Lomar & J.E. Ferraz (1985) оцінювання базувалось на думці дослідника. Дуже добру та статистично значущу відповідь на ібупрофен було отримано в групі з високою температурою через 3 і 4 год.

У низці досліджень було доведено чудову переносимість цих двох препаратів.

У дослідженні A.M. Magni et al. терапевтична ефективність у групі з низькою лихоманкою була такою ж, як у дослідженні P.D. Walson et al. (1989). Результати в групі ібупрофену були достовірно кращими через 3 год і до 5 год.

В описуваному дослідженні групи не відрізнялися за віком, статтю, етнічною приналежністю, харчуванням та діагнозами. На думку деяких дослідників, ці параметри можуть взагалі не впливати на результати (Brown et al., 1992).

У рамках дослідження A.M. Magni et al. не вдалося досягти стану без лихоманки в 49 з 80 дітей (61,2%) протягом 8 год. Тому автори вважають, що за наявності симптомів лихоманки або лихоманкофобії слід розглянути доцільність чергування жарознижувальних препаратів. Цю думку підтверджують також результати С.Е. Mayoral et al. (2000). Результати мета-аналізу Е.М. Sarrel et al. (2006) свідчать на користь уведення жарознижувальних препаратів кожні 4 год на початковій стадії захворювання, яку діти у відділеннях невідкладної допомоги часто переносять тяжко. Ця процедура не викликає побічних реакцій, але її слід виконувати під наглядом лікаря з метою уникнення передозування.

Висновки

Результати проведеного дослідження показали, що як ібупрофен, так і анальгін добре переносяться і безпечні при короткотривалому застосуванні у дітей з лихоманкою.

Однак аналіз жарознижувальної дії препаратів виявив, що при пероральному прийомі однієї дози ібупрофен має більш високий антипіретичний ефект, ніж анальгін. Цей вплив був особливо виражений у дітей з високою температурою.

Реферативний огляд підготувала Наталія Купко за матеріалами A.M. Magni et al. «Ibuprofen and dipyrone in febrile children». (Jornal de Pediatria 2011; Vol. 87, No. 1: 36-41)