Спостереження впродовж 12 років за застосуванням ферментозамісної терапії у рідних брата й сестри з ослабленою формою мукополісахаридозу I типу: важлива роль початку лікування на ранньому етапі

Загальна інформація

Мукополісахаридоз I типу (МПС I) – це захворювання з автосомно-рецесивним типом успадкування, спричинене дефіцитом α-L-ідуронідази, що характеризується прогресуючим перебігом з залученням у патологічний процес багатьох систем організму, з ураженням очей, серця, травної системи, легень, скелета й нервової системи. Хоча існує значна клінічна гетерогенність, пацієнтів можна віднести до однієї з двох категорій, що охоплюють 2 основних клінічних фенотипи: тяжка форма захворювання, також відома як синдром Гурлер, і ослаблена форма захворювання, що раніше мала назву синдром Гурлер – Шейє і синдром Шейє [1].

Синдром Гурлер проявляється в ранньому дитячому віці і характеризується раннім і прогресуючим ураженням багатьох систем організму, супроводжується неврологічною симптоматикою і за відсутності лікування призводить до летального наслідку впродовж першого десятиліття життя. У пацієнтів з ослабленою формою МПС I типу відмічається значна клінічна гетерогенність; симптоми проявляються найчастіше в середньому або старшому дитячому віці, але встановлення остаточного діагнозу може затриматися на друге десятиліття. У пацієнтів з ослабленою формою захворювання відмічається повільніше, але безперервне його прогресування, що охоплює багато систем організму, без наявності або з наявністю легких первинних уражень центральної нервової системи. Очікувана тривалість життя пацієнтів з нелікованою ослабленою формою МПС I становить від двох десятиліть до нормальної тривалості життя.

Ферментозамісна терапія (ФЗТ) ларонідазою, рекомбінантною формою α-L-ідуронідази людини (Альдуразим®*), стала стандартом лікування пацієнтів з ослабленою формою МПС I [2]. У цій статті наведено дані 12-річного спостереження за пацієнтом, про якого повідомлялося раніше, з ослабленою формою МПС I [3], у якого ФЗТ було розпочато у віці 5 міс, у порівнянні з даними його старшої сестри, в якої терапію розпочали у віці 5 років. Наскільки нам відомо, немає інших пацієнтів, які отримували лікування у віці до 6 міс і з таким тривалим періодом спостереження – впродовж 12 років.

* Лікарський засіб Альдуразим®, концентрат для розчину для інфузій, 100 Од/мл, зареєстрований в Україні. Р.П. № UA/8093/01/01. Наказ МОЗ України №.1449 від 03.08.2018.*

Клінічний випадок

Рідні брат і сестра

Цій парі (брату і сестрі) натепер 12 і 17 років відповідно. Сестрі діагностували МПС I у віці 5 років, в той час у неї були класичні риси ослабленої форми МПС I. Завдяки встановленню діагнозу сестрі її брату діагноз було встановлено невдовзі після народження. Детальні дані про випадок наводяться у попередній публікації [3]. Як брат, так і сестра є носіями складних гетерозиготних IDUA (W402X і L535F)-мутацій. У обох дітей щорічно проводили повні клінічні та біохімічні дослідження. У кожної дитини розпочали щотижневі інфузії ларонідази в дозі 0,5 мг/кг у віці 5 міс (брат) і 5 років (сестра). Інфузії виконували в лікарні з використанням імплантованих пристроїв венозного доступу; вони добре переносилися пацієнтами без зареєстрованих побічних реакцій; крім того, було пропущено дуже мало інфузій.

Рідний брат 1

Рис. 1. Пацієнт Ч. у віці 10 років і пацієнтка Ж. у віці 14,5 року

Рис. 1. Пацієнт Ч. у віці 10 років і пацієнтка Ж. у віці 14,5 року

Пацієнт Ч. (чоловічої статі) (рис. 1); маса тіла 56,0 кг (> 97-го процентилю), зріст 168,0 см (> 97-го процентилю), ОГ 57,2 см (98-й процентиль). З 2 років відмічався 97-й процентиль щодо зросту. Зріст батька – 170,0 см (20-й процентиль), зріст матері – 165,0 см (75-й процентиль).

У віці 12 років у хлопчика не розвинулися риси обличчя, характерні для МПС I. Він є інтелектуально нормальним (IQ: 116), а якість життя (згідно з оцінкою за EQ-5D–Y) [4] оцінюється як 100/100; не повідомлялося про порушення дихання або сну; гепатоспленомегалія під час клінічного обстеження відсутня. В результаті оцінки функції опорно-рухового апарату було виявлено легке обмеження згинання–розгинання зап’ястя (60/30; нормальне значення: 75/70), гомілковостопного суглоба та 4-5-го пальців білатерально; діапазон рухів плечового і тазостегнового суглобів нормальний, без ознак сколіозу. Показники формальної оцінки слуху є нормальними, за допомогою офтальмологічних обстежень було виявлено помутніння рогівки легкого ступеня, що вперше відмічалося в 12-місячному віці і залишилося незмінним. З 7-річного віку в нього розвинулись далекозорість і астигматизм легкого ступеня, що було повністю скориговано за допомогою лінз.

Ехокардіографічні обстеження продемонстрували ознаки потовщення мітрального і трикуспідального клапанів з недостатністю легкого ступеня, які були вперше виявлені у віці 7 років; передсердна дилатація легкого ступеня була виявлена до віку 9 років, але до цього часу залишається практично незмінною (клас I за класифікацією NYHA). Рентгенографія кісток скелета у віці 10 років продемонструвала наявність мінімального множинного дизостозу нижніх тіл хребців грудного відділу (рис. 2а) і трикутну форму деяких тіл хребців шийного відділу (рис 2b); рентгенівські знімки кисті були нормальними (рис. 2с) і практично без змін.

Рис. 2. Пацієнт Ч. у віці 11 років: а) дещо овальна форма нижніх тіл хребців; b) дещо трикутна форма тіл хребців шийного відділу; с) відсутність ознак множинного дизостозу

Рис. 2. Пацієнт Ч. у віці 11 років: а) дещо овальна форма нижніх тіл хребців; b) дещо трикутна форма тіл хребців шийного відділу; с) відсутність ознак множинного дизостозу

Результати остеоденситометрії нормальні. Результати електронейрографії свідчать про наявність білатеральних легких ознак ураження серединного нерва. Дані МРТ головного мозку – в нормі. Не зареєстровано рецидивних інфекцій. Результати перевірки слухових викликаних потенціалів стовбура головного мозку (ABR) і аудіометрії – в межах нормальних значень.

Загальні рівні екскреції глікозаміногліканів (ГАГ) з сечею були підвищені до проведення ФЗТ і нормалізувалися через 4 міс терапії [3]. Показники вмісту ГАГ у зразках, взятих безпосередньо перед інфузією, залишалися в межах вікових нормальних значень до віку 8,5 року, коли рівні підвищились до 89 мкг/cr (нормальне значення: 37 мкг/cr ± 18) до досягнення віку 10,5 року, і згодом нормалізувалися. Результати електрофорезу ГАГ у сечі, що до проведення ФЗТ характеризувалися наявністю дерматансульфату (ДС) і гепарансульфату (ГС), нормалізувалися після 4 міс ФЗТ до 6-річного віку, коли виявляли ДС і хондроїтинсульфат (ХС) у співвідношенні 50/50.

Під час визначення рівня ГАГ у плазмі крові у віці 11,5 року він становив 2,8 мкг/мл (нормальне значення: 2,7 мкг/мл ± 1,12), зі співвідношенням ХС/ДС 98/2 (нормальне значення: 100/0); вони подібні до рівнів, отриманих у віці 6, 9 і 10 років. До проведення ФЗТ не був доступним зразок плазми крові. Після 12 років ФЗТ циркулюючі антитіла до ларонідази за допомогою методу ІФА не виявлялись.

Рідна сестра 2

Пацієнтка Ж. (жіночої статі) (див. рис. 1); маса тіла 58,0 кг (> 50-го процентилю), зріст 154,0 см (10-й процентиль), ОГ 59 см (> 97-го процентилю). Інтелект нормальний (IQ: 80), якість життя (EQ-5D–Y) оцінюється як 100/100; менархе почалася у віці 12 років з нормальним стрибком зросту під час періоду статевого дозрівання. Після 12 років ФЗТ вона дотепер ще має помірно грубі риси обличчя (див. рис. 1).

Об’єм печінки і селезінки нормалізувався впродовж 1-го року ФЗТ і залишався в межах норми на час клінічного обстеження. Результати обстеження опорно-рухового апарату вказують на прогресування ураження суглобів з обмеженням діапазону руху як проксимальних, так і дистальних суглобів. Розвинулись контрактури всіх пальців (деформація у вигляді кігтеподібної кисті) і виражене обмеження діапазону руху всіх суглобів; зокрема, в ліктьових, колінних і гомілковостопних суглобах відмічалось фіксоване згинання 15, 20 і 15° відповідно; хребет – прямий. Не може повністю підняти руки над головою.

Результати офтальмологічного обстеження вказували на дифузне виражене помутніння рогівки, наявне з часу встановлення діагнозу; ступінь помутніння залишився незмінним після 12 років терапії. У віці 11 років розвинулись далекозорість і астигматизм, що було повністю скориговано за допомогою лінз (гострота зору: 10/10). Мала персистуючий рецидивний середній отит і має легку двобічну кондуктивну тугоухість, що персистувала у віці 16 років і була підтверджена результатами ABR і аудіометрії. Порушень дихання або сну не відмічається.

В результаті обстежень серця не було виявлено значного прогресування помірної недостатності мітрального клапана з потовщеними стулками клапана, про що повідомлялося раніше, пролапсу переднього краю і потовщення лівого передсердя легкого ступеня (класифікація за NYHA: II).

Рис. 3. Пацієнтка Ж. у віці 16 років. Ознаки множинного дизостозу на тілі хребців грудного (а), шийного (b) відділів і кистях рук (с)

Рис. 3. Пацієнтка Ж. у віці 16 років. Ознаки множинного дизостозу на тілі хребців грудного (а), шийного (b) відділів і кистях рук (с)

Рентгенографія кісток скелета не продемонструвала поліпшення помірно тяжкого множинного дизостозу з ознаками незначного погіршення змін з боку грудних хребців, але відмічалися стабільні результати щодо шийних хребців і кистей рук (рис. 3a, b і c). Ознаки множинного дизостозу були в дівчинки вже у віці 4 років і 6 міс [3]. Результати остеоденситометрії відповідають віку.

Результати спірометрії продемонстрували змішаний вентиляторний паттерн (ФЖЄЛ 66%, ОФВ₁ 70%, ПШВ 71%, МОШ_25-75 79%); під час оцінки кривої потік–об’єм було виявлено патологічне сплощення контуру видиху, що свідчило про варіабельну обструкцію дихальних шляхів. Результати МРТ головного мозку не продемонстрували змін з боку білої речовини, результати електронейрографії вказують на білатеральну наявність легких ознак компресії серединного нерва. В зв’язку з прогресуючими труднощами з ходьбою у віці 16 років їй було проведено білатеральну елонгацію ахіллового сухожилля.

Загальний рівень екскреції ГАГ з сечею лише незначно перевищував верхню межу вікової норми впродовж останніх 6 років. Результати електрофорезу ГАГ у сечі вказували на наявність ДС і ХС зі співвідношенням 50/50, що вже спостерігалося у віці 11 років [5]. ГС, наявний до проведення ФЗТ, зник через 5 міс.

Плазмові рівні ГАГ у віці 5 років, до проведення ФЗТ, становили 18,2 мкг/мл (нормальне значення: 5,27 мкг/мл ± 3,01) зі співвідношенням ХС/ДС 25/75 (нормальне значення: 100/0); через 6, 9 і 10 років ФЗТ рівні ГАГ в плазмі залишалися в межах вікової норми, лише зі слідовими кількостями ДС (відношення ХС/ДС становило 98/2). Після 12 років ФЗТ рівні циркулюючих антитіл до ларонідази не були виявлені.

Хронологія спостереження і наслідки наводяться на рисунку 4.

Рис. 4. Хронологія спостереження і наслідки у пацієнтів

Рис. 4. Хронологія спостереження і наслідки у пацієнтів

Висновки

Сотні пацієнтів з МПС I отримували ФЗТ з часу схвалення ларонідази [6-8], однак у переважної більшості з них лікування було розпочато, коли у них вже був наявним значний тягар захворювання. Опубліковані довгострокові дані спостереження вказують на те, що, хоча ФЗТ і здатна істотно змінити природний перебіг захворювання, вона має обмежену здатність інвертувати основні клінічні прояви [9-12]. Останнім часом ці результати були також підтверджені Al-Sannaa N.A. et al. [13] у 4 пацієнтів, які отримували лікування протягом першого року життя.

Справді, ФЗТ може інвертувати деякі клінічні ознаки, такі як товщина шкіри і гепатоспленомегалія, але ФЗТ має обмеження щодо зворотного розвитку існуючих відхилень діапазону руху суглобів. Крім того, ФЗТ є менш ефективною щодо зміни інших проявів після їх встановлення, таких як множинний дизостоз, патологія серцевого клапана і помутніння рогівки [7, 9], які є результатом складних патогенетичних каскадів, що призводить до незворотного ураження сполучної тканини [11].

Видається, що початок ФЗТ за наявності значної артропатії забезпечує певне поліпшення діапазону руху суглобів упродовж перших 1-2 років лікування з наступною стабілізацією захворювання або сповільненням його прогресування. Ці спостереження призвели до припущення, що дуже ранній початок ФЗТ, тобто до появи значних проявів уражень скелетної системи, може призвести до поліпшення наслідків у пацієнтів у довгостроковій перспективі. Подібні доводи наводять стосовно потенційного впливу раннього початку ФЗТ на інші ключові клінічні ознаки, такі як прояви з боку серця, офтальмологічні та респіраторні прояви.

Порівняльні спостереження після 12 років ФЗТ у цієї унікальної пари рідних брата і сестри дають змогу отримати переконливі докази щодо істотних відмінностей у впливі ФЗТ на пацієнтів з МПС I, коли терапію розпочинають до появи значних проявів захворювання. Слід зазначити, що ураження скелетної системи, суглобів і серцевого клапана продовжували прогресувати впродоіж 11 років терапії у сестри, в якої терапію було розпочато у віці 5 років, тоді як у її молодшого брата, в якого терапію було розпочато у віці 5 міс, відмічали мінімальні ураження суглобів і серця без ознак прогресування захворювання рогівки.

Незважаючи на відсутність симптомів, пов’язаних з ураженням скелетної системи в брата, в якого терапію було розпочато в молодшому віці, у нього справді відмічали ознаки ураження грудних хребців, а також клапанів серця у віці до 7 років. Результати біохімічних досліджень, що проводили в цієї пари (брата й сестри), свідчать про те, що на більш пізньому етапі в дитинстві спостерігали помірне збільшення загальних рівнів ГАГ у сечі і більш виражено – ДС. Крім того, загальний рівень ГАГ в плазмі крові був нормальним, лише зі слідовими кількостями ДС. Ні в сечі, ні в плазмі крові не було виявлено ГС до початку ФЗТ.

Недавно De Ru et al. [14] і Langereis et al. [15] повідомляли, що наявність ДС і ГС може бути пов’язана з дозою ФЗТ або статусом антитіл у пацієнтів. Виходячи з цих даних, а також результатів клінічних і біохімічних досліджень пацієнтів, ми припустили, що кількість ферменту, що постачається, може бути однією з причин недостатньої деградації ГАГ. Таким чином, поява клінічних ознак після початку терапії на ранньому етапі означатиме, що слід розглянути або збільшення доз ФЗТ, або застосування додаткових ад’ювантних терапевтичних засобів. Справді, дослідження на моделях МПС у тварин свідчать про те, що ранні зміни позаклітинного матриксу та запальні механізми, ймовірно, відіграють певну роль у прогресуванні ураження скелету й сполучної тканини [16, 17]. Таким чином, може знадобитися додавання ад’ювантної терапії, спрямованої на ці метаболічні шляхи, або терапії, орієнтованої на зниження субстрату, для забезпечення кращого наслідку для пацієнтів.

Цей клінічний випадок показує, що ранній початок терапії істотно змінює природний перебіг ослабленої форми МПС I і висуває на перший план важливість і потенційний вплив, які можуть мати неонатальний скринінг і ранній початок терапії за наявності цього прогресуючого захворювання.

Література

1. Neufeld ES, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al., editors. The online metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: MacGrow Hill; 2007. doi:10.1036/ommbid.165.

2. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009;123:19.

3. Gabrielli O, Clarke LA, Bruni S, Coppa GV. Enzyme–replacement therapy in a 5–month old boy with attenuated presymptomatic MPS I: 5–years follow up. Pediatrics. 2010;125, e183.

4. Wille N, Badia X, Bonsel G, Burström K, Cavrini G, Devlin N, et al. Development of the EQ-5D–Y: a child–friendly version of the EQ-5D. Qual Life Res. 2010;19:875.

5. Coppa GV, Buzzega D, Zampini L, Maccari F, Galeazzi T, Pederzoli F, et al. Effect of 6 years of enzyme replacement therapy on plasma and urine glycosaminoglycans in attenuated MPS I patients. Glycobiology. 2010;20:1259.

6. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M, et al. Enzyme–replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med. 2001;344:182.

7. Clarke LA, Wraith JE, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, et al. Long–term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidoses I. Pediatrics. 2009;123:229.

8. Valayannopoulos V, Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology. 2011;50(Suppl):49-59.

9. Sifuentes M, Doroshow R, Hoft R, Mason G, Walot I, Diament M, et al. A follow–up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years. Mol Genet Metab. 2007;90:171.

10. Jurecka A, Marucha J, Jurkiewicz E, Rozdzynska–Swiatkowska A, Tylki– Szymanska A. Enzyme replacement therapy in an attenuated case of mucopolysaccharidosis type I (Scheie syndrome): a 6.5–year detailed follow– up. Pediatr Neurol. 2012;47:461.

11. Laraway S, Breen C, Mercer J, Jones S, Wraith JE. Does early use of enzyme replacement therapy alter the natural history of mucopolysaccharidosis I? Experience in three siblings. Mol Genet Metab. 2013;109:315.

12. Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2014;111:1027.

13. Al–Sannaa NA, Bay L, Barbouth DS, Benhayoun Y, Goizet C, Guelbert N, et al. Early treatment with laronidase improves clinical outcomes in patients with attenuated MPS I: a retrospective case series analysis of nine sibships. OrphanetJ Rare Dis. 2015;10:131.

14. De Ru MH, van der Tol L, van Vlies N, Bigger BW, Hollak CEM, Ijlst L, et al. Plasma and urinary levels of dermatan sulphate and heparan sulphate derived disaccharides after long–term enzyme replacement therapy (ERT) in MPS I: correlation with the timing of ERT and with total urinary excretion of glycosaminoglycans. J Inherit Metab Dis. 2013;36:247.

15. Langereis EJ, van Vlies N, Church HJ, Geskus RB, Hollak CEM, Jones SA, et al. Biomarker responses correlate with antibody status in Mucopolysaccharidosis type I patients on long–term enzyme replacement therapy. Mol Genet Metab. 2015;114:129.

16. Clarke LA. Pathogenesis of skeletal and connective tissue involvement in the mucopolysaccharidoses: glycosaminoglycan storage is merely the instigator. Rheumatology. 2011;50(Suppl):13-8.

17. Heppner JM, Zaucke F, Clarke LA. Extracellular matrix disruption is an early event in the pathogenesis of skeletal disease in Mucopolysaccharidosi I. Mol Genet Metab. 2015;114:146.