Як обрати антибіотик проти респіраторного збудника в епоху антибіотикорезистентності

У статті наведено аналіз проблеми антибіотикорезистентності з урахуванням пандемії COVID-19, а також дані стосовно вибору оптимального антибактеріального препарату для лікування респіраторних бактеріальних інфекцій у дітей.

Зростаюча антибіотикорезистентність дедалі більше ускладнює лікування багатьох інфекційних захворювань. З кожним днем стає важче обирати антибіотик (АБ) навіть проти звичайних респіраторних збудників. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) визначає АБ-резистентність як одну з 10 найбільших глобальних загроз у сфері охорони здоров’я. За даними CDC (Центру з контролю і профілактики захворювань США), лише в США щороку реєструють 2,8 млн АБ-резистентних інфекцій, у результаті яких вмирає понад 35 000 людей. Зловживання та надмірне використання АБ є основними причинами появи стійких збудників. Так, щонайменше 30% АБ, які призначають в амбулаторних умовах, не є показаними (PresteC.S., 2016).

Швидкі темпи росту АБ-резистентності, що випереджають розробку нових АБ, наближають людство до повернення в доантибіотичну еру, коли звичайні інфекції з легкістю могли стати причиною смерті. До того ж будь-які хірургічні маніпуляції, хіміотерапія і діаліз без АБ-терапії стануть надзвичайно небезпечними.

Пеніцилін, перший комерціалізований АБ, був відкритий у 1928 р. О. Флемінгом. Це, поряд із запровад­жен­ням кращої гігієни, призвело до різкого зниження загальної захворюваності та смертності від бактеріальних інфекцій. Однак вже у 1942 р. з’явився перший стійкий до нього збудник – Staphylococcus aureus. З кінця 1960-х до початку 1980-х років фармацевтична промисловість запровадила багато нових АБ для вирішення проблеми резистентності, але резистентність до нових препаратів розвивалася так само швидко (Davies J., 2006). За даними CDC, резистентність до даптоміцину, винайденого у 2003 р., була виявлена в певних збудників вже через рік, а до цефтазидиму-авібактаму, відкритому у 2015 р., – вже в перший рік застосування препарату.

Однак швидкий розвиток резистентності – не єдина проблема, оскільки з’являється все менше нових антибіотиків. «Золота ера» у створенні нових АБ закінчилась у 70-ті роки, а з 1984 р. не було створено жодного нового класу АБ. Це важливо, оскільки препарати одного класу схожі за хімічною структурою, внаслідок чого стійкість до одного АБ часто призводить до появи стійкості до декількох АБ одного класу (The Pew Charitable Trust, 2016).

Причини і механізми формування АБ-резистентності

Швидкий ріст АБ-резистентності пов’язаний з багатьма факторами, серед яких найбільш вагомими є:

• Нераціональне використання АБ. АБ є одними з найбільш широко призначуваних ліків серед дітей: середній відсоток дітей у лікарняних закладах, які отримують принаймні один АБ, становить від 33 до 78% (Rutledge-Taylor et al., 2012). На жаль, як у лікарні, так і в амбулаторних умовах призначення АБ широкого спектра в 50% випадків є недоречним або непотрібним (наприклад, пацієнтам з вірусними інфекціями або неінфекційними захворюваннями; Hecker et al., 2003).
• Порушення режиму використання АБ. Збільшення АБ-резистентності може бути пов’язане з пропуском прийому АБ, передчасним завершенням терапії чи використанням підроблених ліків із субтерапевтичною концентрацією діючої речовини. Нижчі концентрації АБ і більша тривалість лікування також сприяють розвитку АБ-резистентності (Chandra S., 2020).
• Неналежне використання АБ у тваринництві є основним фактором, що сприяє появі та поширенню стійких до АБ збудників (Ventola CL, 2015).
• Використання антисептиків також може сприяти АБ-резистентності, що стає особливо актуальним у період пандемії COVID-19 (Chandra S., 2020).
• Забруднення стічних вод продуктами виробництва фармацевтичних компаній також сприяє розвитку резистентності (Antibiotic resistance threats in the United States, 2019).
• Природна стійкість до АБ. Механізми стійкості мікроорганізмів до АБ можуть бути власними або набутими. Серед них утворення ферментів, які модифікують або зменшують вплив АБ, поява генів, які змінюють молекулярні мішені АБ, зменшують проникність клітинної стінки або пришвидшують виведення АБ. Сукупність цих генів називається екологічним резистомом. Вони можуть переноситися від непатогенних мікроорганізмів до патогенних, що може призводити до поширення стійкості до АБ (Medernach R.L., 2018).

Стан проблеми до пандемії

У 2019 р. CDC оцінив стійкі до АБ інфекції відповідно до їх клінічного й економічного впливу, рівня захворюваності, трансмісивності, наявності ефективних АБ і засобів профілактики. На основі цих факторів був створений список 21 патогену, яким був присвоєний різний рівень загрози: «термінова», «серйозна», «відносна», «потребує спостереження» (див. таблицю).

Таблиця. Список АБ-резистентних патогенів різного рівня загрози (CDC, 2019)

Стійкість до АБ – це не локальна проблема, а глобальна криза. Лікування стійких до АБ інфекцій може бути важким, а часом і неможливим. Окрім збільшення захворюваності і смертності стійкі інфекції також додають значних витрат системам охорони здоров’я. З кожним роком стає важче підібрати препарати для лікування пацієнтів, зважаючи на те, що до багатьох з них вже сформувалася резистентність. І пандемія COVID-19 ще більше погіршила ситуацію.

Призначення АБ під час пандемії

Стрес від замкнутості та ізоляції, невпевненість і паніка через брак ліків та обмеження медичної допомоги, відсутність чітких настанов з лікування COVID-19 призвели до значного зростання використання АБ, а отже й до росту АБ-резистентності (Nasir M., 2020).

70% пацієнтів із COVID-19 отримували АБ широкого спектра дії, тоді як не більш ніж 16% мали вторинну бактеріальну інфекцію (Monnet D.L., 2020).

Через труднощі отримання консультацій фахівців перед призначенням АБ багато пацієнтів приймали їх самостійно, а через збільшення кількості віддалених консультацій педіатри були більш схильні призначати АБ «для профілактики».

Дослід­жен­ня A. Yock-Corrales (2020) за участю 990 дітей показало відносно високу частоту АБ-терапії в дітей із COVID-19, зокрема в тих, хто страждав на тяжку форму захворювання. При цьому причини призначення АБ були дуже різними, висвітлюючи поточну невизначеність і відсутність вказівок щодо розпізнавання бактеріальних інфекцій у дітей із COVID-19. Застосування АБ є одним з найважливіших клінічних питань, пов’язаних з лікуванням COVID-19 у дітей. Більшість сучасних рекомендацій пропонують уникати використання АБ наосліп, а використовувати лише за наявності підтвердженої вторинної бактеріальної інфекції, враховуючи токсичні побічні ефекти та ризик розвитку стійкості до АБ (Wang J., 2020).

Однак саме через розмитість рекомендацій стосовно лікування COVID-19 у дітей значно зросла частка призначень азитроміцину як ліків від коронавірусної інфекції. Shekerdemian etal. (2019) повідомили, що серед 48 хворих на коронавірусну інфекцію дітей (середній вік 13 років) 17% отримували азитроміцин. Саме це, можливо, є однією з причин швидкого росту АБ-резистентності до макролідів.

Широке поширення АБ-резистентності основних збудників пневмонії в дітей

Актуальною проблемою є ріст АБ-резистентності до амоксициліну. Резистентність до лактамів поширюється досить швидко. За даними дослід­жен­ня TRUST, у США з 2000 по 2005 р. резистентність пнев­мокока до амоксициліну/клавуланату зросла вдвічі (з 6,5 до 12,9%).

Головний збудник позагоспітальної пневмонії та гострого середнього отиту – Streptococcus pneumoniae – може спричинювати серйозні, а іноді й небезпечні для життя інфекції: бактеріальну пневмонію і менінгіт, отит і синусит. Щороку цей збудник стає причиною понад 1,2 млн захворювань і 7000 смертей. У 30% тяжких випадків S. pneumoniae виявляється повністю стійким до одного або декількох клінічно значущих АБ (VentolaC.L., 2015). S. pneumoniae стійкий до амоксициліну в 48–55% випадків. До того ж останніми роками спостерігають зростання частки штамів, що продукують β-лактамазу, ще в одного збудника респіраторних інфекцій – Haemophilus influenzae до 30–35% (Фещенко Ю.І., 2010).

Також на сьогодні у країнах Європи спостерігають прогресувальний ріст резистентності клінічно значущих патогенів до макролідів, що пов’язують з їх широким застосуванням. Враховуючи те, що макроліди переважно не мають бактерицидного ефекту, їх застосування в монотерапії може призводити до селекції резистентних штамів мікроорганізмів. В Україні чутливість S. pneumoniae до макролідів навіть нижча, ніж до бета-лактамів (Torumkuney D., 2018). Також була виявлена низька чутливість до макролідів головних збудників пневмонії S. pneumoniae та H. influenzae в Росії (Torumkuney D., 2018).

Стійкість S. pneumoniae до еритроміцину вперше була виявлена в 1967 р. в США. Тоді було визначено, що вона обумовлена модифікацією рибосомної мішені шляхом метилювання. Проте останнім часом все більше країн відзначають зміни в еволюції стійкості до макролідів. У деяких з них, таких як США, збільшення захворюваності корелювало з появою нового механізму резистентності до еритроміцину – пришвидшеного виведення препарату.

Таким чином, через ріст АБ-резистентності більшість популярних препаратів стають неефективними. Тому варто переглянути підхід до емпіричної АБ-терапії в дітей, аби покращити результати лікування та зменшити ризик інфекційних ускладнень.

За даними Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (2018), стартова емпірична терапія пневмонії має враховувати регіональний рівень вакцинації проти пневмокока та стійкості S. pneumoniae до пеніцилінів. У регіонах з високим рівнем вакцинації або низькою резистентністю рекомендовано застосовувати ампіцилін/амоксицилін. У регіонах з низьким рівнем вакцинації або високою резистентністю терапію краще починати з цефалоспоринів.

У дослід­жен­ні S. Dreshaj etal. (2011), у якому взяло участь 89 пацієнтів (віком від 6 міс до 28 років), лікування цефіксимом (Сорцеф) було успішним у 30/30 (100%) пацієнтів, які страждали на гострий середній отит, у 10/12 (83,3%) з гострим синуситом, у 12/12 пацієнтів (100%) з пневмонією. АБ добре переносився, а побічні ефекти зустрічалися рідко та були тимчасовими. До того ж варто зазначити, що цефіксим має перевагу перед іншими цефалоспоринами. Так, у дослід­жен­ні O.M. Ige (2015) цефіксим перевершував ципрофлоксацин з точки зору ефективності лікування позалікарняної пневмонії.

Через зростаючу проблему АБ-резистентності варто підбирати терапію, враховуючи актуальну картину чутливості збудників до АБ. Збудники респіраторних інфекцій у дітей нині стають резистентними до звичних АБ, тому має сенс впроваджувати нові стратегії лікування, спираючись на дані доказової медицини.

Список літератури

1. Antibiotic resistance threats in the United States, CDC, 2019.

2. Bradley J.S. Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 2019 American Academy of Pediatrics.

3. The Pew Charitable Trusts. A Scientific Roadmap for Antibiotic Discovery, 2016.

4. Wang H.J. et al. Antibiotic resistance profiles of Haemophilus influenzae Isolates from children in 2016: a multicenter study in China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2019; 2019: 6456321. Published online 2019 Aug 14. doi: 10.1155/2019/6456321

5. Leclercq R., Courvalin P. Resistance to Macrolides and Related Antibiotics in Streptococcus pneumoniae. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2002;46(9):2727–2734. DOI: 10.1128/AAC.46.9.2727–2734.2002

6. Monnet D.L., Harbarth S. Will coronavirus disease (COVID-19) have an impact on antimicrobial resistance? EuroSurveill. 2020; 25(45): 2001886. doi: 10.2807/1560–7917.ES.2020.25.45.2001886

7. Wang J. et al. Efficacy and safety of antibiotic agents in children with COVID-19: a rapid review Ann Transl Med. 2020; 8(10): 619. doi: 10.21037/atm-20–3300

8. Hutchings M.I. Antibiotics: past, present and future. Current Opinion in Microbiology. 2019; 51: 72–80.

9. Davies J. Where have All the Antibiotics Gone? Can J Infect Dis Med Microbiol. 2006; 17(5): 287–290. doi: 10.1155/2006/707296

10. Фещенко Ю.І. Антибіотикорезистентність мікроорганізмів. Стан проблеми та шляхи її вирішення. Український хіміотерапевтичний журнал. 2010. № 1–2. С. 4–10.

11. Torumkuney D. Results from the Survey of Antibiotic Resistance (SOAR) 2014–16 in Russia. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018; 73(5): v14–v21. https://doi.org/10.1093/jac/dky065

12. Torumkuney D. Results from the Survey of Antibiotic Resistance (SOAR) 2014–16 in Ukraine and the Slovak Republic. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018; 73(5): v28–v35. https://doi.org/10.1093/jac/dky069

13. Fanelli U. Improving the Quality of Hospital Antibiotic Use: Impact on Multidrug-Resistant Bacterial Infections in Children. Front. Pharmacol. 15 May 2020. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00745

14. Medernach R.L., Logan L.K. The Growing Threat of Antibiotic Resistance in Children. Infect Dis Clin North Am. 2018; 32(1): 1–17. doi: 10.1016/j.idc.2017.11.001

15. Spellberg B., Gilbert D.N. The Future of Antibiotics and Resistance: A Tribute to a Career of Leadership by John Bartlett. Clin Infect Dis. 2014; 59(Suppl 2): S71–S75. doi: 10.1093/cid/ciu392

16. Davies J., Davies D. Origins and Evolution of Antibiotic Resistance. Microbiology and molecular biology reviews. 2010; 74: 417–433. doi:10.1128/MMBR.00016–10

Підготувала Анастасія Романова