Розділи:
Огляд
Теми:
Міждисциплінарна проблема
Ефективність і безпека ібупрофену та парацетамолу при лікуванні болю і лихоманки у дітей
сторінки: 44-48
Ібупрофен і парацетамол (ацетамінофен) є широко вживаними ліками, серед безрецептурних анальгетиків і антипіретиків їх призначають найчастіше. У дослідженнях показано, що у дорослих за знеболювальною дією ібупрофен мав таку ж саму або вищу ефективність, ніж парацетамол. Оскільки фармакодинамічний профіль ліків змінюється залежно від віку, екстраполяція цих результатів на популяцію дітей не є коректною.
У літературі наводять суперечливі дані щодо ефективності та безпеки парацетамолу та ібупрофену в дітей. D.A. Perrott et al. провели мета-аналіз, у якому здійснили порівняльну оцінку знеболювальної, жарознижувальної дії, безпеки парацетамолу та ібупрофену в дітей.
Методи
Пошук літератури було проведено у 18 наукових електронних базах. Для пошуку використовували комбінації таких слів: «клінічне дослідження», «РКД» (рандомізоване клінічне дослідження), «рандом*», «велике дослідження» (trial), «дослідження», «ібупрофен», «Бруфен», «пропіонова кислота», «ацетамінофен», «парацетамол».
У мета-аналіз включали дослідження, у яких брали участь діти до 18 років, що отримували лікування лихоманки або помірного чи тяжкого болю, і дизайн яких був рандомізованим сліпим. Дослідження не включали в мета-аналіз, якщо у ньому застосовували препарати, які могли потенційно вплинути на результати (наприклад, лідокаїн, кодеїн), якщо його дані були включені в інший аналіз та якщо дані не були достатніми для обчислення результату. З досліджень, у яких застосовували багатодозовий режим, у мета-аналіз щодо болю і лихоманки включали дані про першу дозу препарату.
Отримані результати оцінювали за допомогою методів статистичного аналізу.
Результати і обговорення
Дослідження
З 127 досліджень, які потенційно узгоджувалися з метою роботи D.A. Perrott et al., 17 відповідали критеріям включення: у 3 з них було проведено аналіз знеболювального впливу, у 10 – оцінка жарознижувальної дії, у 17 – вивчення безпеки препаратів.
Більшість з цих досліджень мали рандомізований подвійний сліпий дизайн, були опубліковані протягом 1985-2002 років, передбачали прийом однієї дози препарату (10 мг/кг) і включали у кожній з груп приблизно 40 дітей, які хворіли на певну патологію. Усі дози лікарських засобів були в межах дозування, яке використовується в клінічній практиці.
Біль
Показник відношення ризиків 1 свідчив, що препарати мали однакову ефективність щодо послаблення болю на 50% від повного його усунення. Якщо відношення ризиків було більшим за 1, це означало, що ібупрофен перевершував парацетамол.
Точкова оцінка зважених середніх становила 1,14 (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,82-1,38) через 2 год і 1,11 (95% ДІ 0,89-1,38) через 4 год після прийому препарату (таблиця). Хоча точкова оцінка свідчила на користь ібупрофену, 95% ДІ містив також відношення ризиків на користь парацетамолу. У межах окремих досліджень не було відзначено коливань величини відношення ризиків (Р > 0,30 для Q-тесту на гетерогенність через 2 і 4 год).
Що стосується болю після видалення зуба або при запаленні горла у дітей, то у 3 невеликих, але високоякісних дослідженнях не показано різниці між ібупрофеном (4-10 мг/кг) і парацетамолом (7-15 мг/кг). Точкові оцінки через 2 і 4 год після лікування були невеликою мірою на користь ібупрофену, але 95% ДІ був досить широким і включав значення, які свідчили на користь парацетамолу.
Лихоманка
Величина ефекту, яка дорівнює нулю, означає, що препарати були однаково ефективні у зниженні фебрильної температури. Величина ефекту більша за нуль свідчить, що ібупрофен був кращим за парацетамол.
Усі точкові оцінки середньозважених величин ефекту для порівняння ібупрофену і парацетамолу були позитивними (тобто свідчили на користь ібупрофену). Їх величини становили 0,19 (95% ДІ 0,05-0,33) через 2 год, 0,31 (95% ДІ 0,19-0,44) через 4 год і 0,33 (95% ДІ 0,19-0,47) через 6 год (таблиця). 95% ДІ для кожної точкової оцінки були дуже вузькими і не містили нуль. Оскільки цей аналіз включав 3 дослідження, у яких доза ібупрофену була низькою (5 мг/кг) у порівнянні з парацетамолом (10-12,5 мг/кг), D.A. Perrott et al. провели аналіз, що включав тільки дослідження, у яких порівнювали 10 мг/кг ібупрофену з ≥ 10 мг/кг парацетамолу. Точкові оцінки на користь ібупрофену були приблизно в два рази більшими
, а 95% ДІ був дуже вузьким.
|
Джерело |
Модель |
Середній вік |
Дівчатка, % |
Доза, мг/кг |
Кількість пацієнтів6 |
Час оцінки безпеки, год |
Максимальна кількість доз |
Безпека8 |
Ефективність9 |
|||||
|
Парацетамол |
Ібупрофен |
Парацетамол |
Ібупрофен |
Менша шкода |
Більша шкода |
Через 2 год |
Через 4 год |
Через 6 год |
||||||
|
Біль |
||||||||||||||
|
McGaw et al., 1987 |
Зубний біль |
14 |
62 |
73 |
44 |
43 |
41 |
4 |
1 |
1,05 (0,07-16,22) |
1,05 (0,02-53,60) |
1,25 (0,75-2,07) |
1,14 (0,80-1,62) |
– |
|
Moore et al., 1985 |
Зубний біль |
8 |
30 |
103 |
64 |
11 |
14 |
4 |
1 |
0,80 (0,2-37,43) |
0,80 (0,02-37,34) |
1,31 (0,70-2,47) |
1,14 (0,83-1,55) |
– |
|
Schachtel and Thoden, 1993 |
Біль при запаленні горла |
9 |
51 |
15 |
10 |
38 |
39 |
6 |
1 |
2,93 (0,12-69,64) |
2,85 (0,12-67,97) |
0,91 (0,51-1,62)10 |
0,97 (0,54-1,76)10 |
– |
|
Загалом |
– |
– |
– |
– |
– |
92 |
94 |
– |
– |
– |
– |
1,14 (0,82-1,58) |
1,11 (0,89-1,38) |
– |
|
Лихоманка |
||||||||||||||
|
Kauffman et al., 1992 |
Лихоманка1 |
6 |
73 |
10 |
10 |
8 |
8 |
24 |
1 |
1,00 (0,02-45,13) |
1,00 (0,02-45,13) |
0,37 (–0,71-1,46)10 |
1,06 (–0,11-2,23)10 |
1,20 (0,00-2,39)10 |
|
Wilson et al., 1991 |
Лихоманка2 |
3 |
– |
12,5 |
10 |
51 |
47 |
12 |
1 |
1,00 (0,02-49,28) |
1,00 (0,02-49,28) |
0,00 (–0,40-0,40)10 |
0,99 (0,57-1,42)10 |
1,21 (0,78-1,65)10 |
|
Wong et al., 2001 |
Лихоманка2 |
3 |
46 |
12 |
5 або 105 |
191 |
185 |
342 |
1 |
4,13 (0,47-36,61) |
0,97 (0,14-6,81) |
0,01 (–0,19-0,22) |
–0,03 (– 0,24-0,17) |
0,04 (–0,17-0,24) |
|
Walson et al., 1989 |
Лихоманка1 |
6 |
53 |
10 |
10 |
32 |
25 |
8 |
1 |
1,03 (0,37-2,86) |
7,97 (0,43-147,82) |
0,97 (0,40-1,53) |
0,86 (0,30-1,42) |
0,57 (0,03-1,12) |
|
Autret et al., 1994 |
Лихоманка2 |
2 |
42 |
10 |
7,5 |
74 |
77 |
72 |
12 |
1,78 (0,62-5,07) |
1,50 (0,26-8,73) |
– |
0,29 (–0,03-0,62) |
– |
|
McIntyre i Hull, 1996 |
Лихоманка2 |
2 |
41 |
12,5 |
5 |
66 |
69 |
72 |
3 |
0,60 (0,30-1,20) |
0,85 (0,33-2,23) |
– |
0,08 (–0,26-0,42) |
– |
|
Starha et al., 1994 |
Лихоманка1 |
5 |
– |
10 |
10 |
26 |
36 |
24 |
1 |
0,73 (0,02-35,64) |
0,73 (0,02-35,64) |
1,09 (0,54-1,64) |
1,74 (1,13-2,35) |
1,42 (0,84-1,99) |
|
Van Esch et al., 1995 |
Лихоманка1 |
2 |
27 |
10 |
5 |
36 |
34 |
72 |
12 |
0,79 (0,31-2,05) |
1,06 (0,02-51,84) |
0,46 (–0,03-0,94) |
0,49 (0,00-0,97) |
0,31 (–0,17-0,79) |
|
Vauzelle-Kevroedan et al., 1997 |
Лихоманка1 |
4 |
49 |
10 |
10 |
55 |
58 |
6 |
1 |
0,19 (0,01-3,81) |
0,93 (0,02-46,31) |
0,00 (– 0,37-0,37) |
0,25 (–0,13-0,62) |
0,00 (–0,38-0,38) |
|
Walson et al., 1992 |
Лихоманка2 |
6 |
6 |
15 |
10 |
16 |
15 |
24 |
4 |
– |
0,36 (0,02-5,46) |
– |
– |
0,16 (–0,58-0,90) |
|
Загалом |
– |
– |
– |
– |
– |
539 |
539 |
– |
– |
– |
– |
0,19 (0,05-0,33) |
0,31 (0,19-0,44) |
0,33 (0,19-0,47) |
|
Ібупрофен лише у дозі 10 мг/кг |
– |
– |
– |
– |
– |
172 |
174 |
– |
– |
– |
– |
0,34 (0,12-0,56) |
0,81 (0,56-1,03) |
0,66 (0,44-0,87) |
|
Безпека |
||||||||||||||
|
Berlin et al., 1991 |
Отит середнього вуха |
8 |
44 |
10 |
10 |
78 |
77 |
48 |
6 |
1,69 (0,42-6,82) |
1,01 (0,02-50,41) |
– |
– |
– |
|
Berlin et al., 1994 |
Запалення горла |
13 |
56 |
10 |
10 |
73 |
71 |
48 |
6 |
1,71 (0,43-6,91) |
1,03 (0,02-51,11) |
– |
– |
– |
|
Hmlinen et al., 1997 |
Мігрень |
11 |
50 |
15 |
10 |
88 |
88 |
5 |
1 |
0,89 (0,36-2,19) |
1,00 (0,02-49,84) |
– |
– |
– |
|
Sidler et al., 1990 |
Лихоманка |
– |
– |
10 |
10 |
21 |
25 |
24 |
3 |
0,42 (0,04-4,31) |
0,27 (0,01-6,27) |
– |
– |
– |
|
Загалом |
– |
– |
– |
– |
– |
905/8997 |
915/9147 |
– |
– |
0,96 (0,68-1,36) |
1,00 (0,55-1,82) |
– |
– |
– |
|
Примітки: Для аналізу безпеки використовували дані всіх поданих у таблиці досліджень, у розділі «безпека» перераховані тільки ті дослідження, які ще не були наведені в інших розділах. 1Результатом була різниця між препаратами в конкретній часовій точці. 2Результатом була різниця в зниженні температури від вихідної. 3Точна доза становила 240 мг/добу у дітей до 8 років і 360 мг/добу у дітей віком 8 років і старше. 4Точна доза становила 200 мг/добу. 5Точна доза становила 5 мг/кг, якщо температура тіла була меншою за 39,2 °С, у інших випадках – 10 мг/кг. 6Включених в аналіз ефективності та безпеки на момент через 4 год після прийому ліків (6 год для дослідження Walson et al.). 7Кількість пацієнтів, включена відповідно в аналіз меншої/більшої шкоди. 8Відношення ризиків (95% ДІ). Показник відношення ризиків > 1 вказував на більшу імовірність меншої/більшої шкоди при використанні ібупрофену, ніж парацетамолу. 9Для болю наведено відношення ризиків (95% ДІ). Показник відношення ризиків > 1 свідчив про більшу імовірність послаблення болю більш ніж на 50% від повного його усунення при застосуванні ібупрофену, ніж парацетамолу. Для лихоманки наведено величину ефекту зниження фебрильної температури (95% ДІ). 10Результати переважно були обчислені з рисунків, а не з таблиць. |
||||||||||||||
Таким чином, з точки зору застосування однократної дози ібупрофену (5-10 мг/кг) або парацетамолу (10-15 мг/кг) ібупрофен був ефективнішим антипіретиком. Ця перевага була більш виражена через 4 і 6 год після лікування (у порівнянні з часом через 2 год), величина ефекту відповідно становила 0,30 (vs 0,20). Більш наглядно практичну користь величини ефекту можна представити у форматі, який передбачає визначення відсотка осіб, у яких спостерігалось поліпшення стану після проведеного лікування. При застосуванні такого підходу у групі ібупрофену було виявлено на 15% більше дітей, у яких відбувалося зниження фебрильної температури через 4 і 6 годин після терапії, ніж у групі парацетамолу.
Після звуження аналізу тільки до порівняння ібупрофену у дозі 10 мг/кг і парацетамолу в дозі 10-15 мг/кг відзначено збільшення приблизно вдвічі величини ефекту на користь ібупрофену. Через 4 год після лікування величина ефекту становила 0,81, такий показник є високим і відповідає збільшенню на 38% кількості дітей, у яких відбувалось зниження фебрильної температури після прийому ібупрофену, у порівнянні з вживанням парацетамолу. 58% ДІ для точкової оцінки середньозважених величин ефекту був відносно вузьким у цьому аналізі та не включав значення ≤ 0, які б свідчили на користь парацетамолу. Ці дані узгоджуються з результатами мета-аналізу E. Pursell (2002) (включав меншу кількість досліджень, не всі з яких були рандомізованими чи сліпими), у якому було зроблено висновок, що ібупрофен був ефективнішим за парацетамол з точки зору максимального зниження температури і тривалості жарознижувальної дії.
Безпека
Тривалість спостереження за побічними ефектами в середньому становила 48 год після проведення лікування, однак дуже варіювала між дослідженнями (від 4 год до 14 днів). Значна варіабельність спостерігалась і у методах, за допомогою яких виявляли побічні ефекти: у 1 дослідженні використовували спонтанні повідомлення учасників, у 3 – щоденники учасників, у інших 3 – пряме опитування дослідниками, у решті 10 не повідомлялось про метод оцінки.
Аналізували меншу і більшу шкоду для пацієнтів від лікування. Меншою шкодою вважали виникнення побічних реакцій, яке не призводило до відміни препарату, наприклад нудота, посилене потовиділення чи висип. Більшою шкодою була відмова від лікування унаслідок виникнення таких побічних реакцій, як абдомінальний біль, блювання, гіпотермія. Для меншої і більшої шкоди показник відношення ризиків 1 свідчив, що препарати не відрізнялися за ефективністю. Відношення ризиків < 1 вказувало на те, що ібупрофен був більш безпечним за парацетамол, а > 1 – на більшу безпечність парацетамолу.
Точкова оцінка відношення ризиків становила 0,96 (0,68-1,36) для меншої шкоди і 1,00 (0,55-1,82) для більшої шкоди (таблиця). Оскільки межі 95% ДІ були від < 1 до > 1, ці дані не можуть забезпечити чітких доказів, що препарати відрізнялися між собою. Не було відзначено коливань величини відношення ризиків у межах окремих досліджень (Р > 0,30 для Q-тесту на гетерогенність через 2 і 4 год).
У 9 дослідженнях повідомляли про меншу і більшу шкоду для груп плацебо. D.A. Perrott et al. використали ці дані з метою визначення відношення ризиків для більшої і меншої шкоди у порівнянні з плацебо. Щодо меншої шкоди відношення ризиків для парацетамолу vs плацебо становило 0,79 (95% ДІ 0,42-1,48), а для ібупрофену vs плацебо – 1,17 (95% ДІ 0,68-2,03). Щодо більшої шкоди відношення ризиків для парацетамолу vs плацебо становило 0,90 (95% ДІ 0,25-3,29), а для ібупрофену vs плацебо – 1,51 (95% ДІ 0,45-5,05). Незважаючи на те, що для меншої і більшої шкоди точкові оцінки відношення ризиків були близько 1 для обох препаратів у порівнянні з плацебо, ширина ДІ свідчить про недостатню переконливість цих результатів, особливо для більшої шкоди. Таким чином, наразі недостатньо даних для висновку, який з препаратів більш безпечний.
Отже, не відзначено різниці за ефективністю між парацетамолом та ібупрофеном, а точніше – отримані дані не були достатніми для того, щоб зробити висновок. Точкова оцінка відношення ризиків щодо меншої та більшої шкоди для ібупрофену і парацетамолу наближувалась до нейтрального значення 1, але 95% ДІ був надто широким, щоб показати перевагу на користь того чи іншого препарату. Враховуючи, що побічні реакції в усіх групах хворих виникали нечасто в аналізованій вибірці дітей, є потреба у проведенні в подальшому великого рандомізованого дослідження (або як еквівалент – декількох менших досліджень), яке б змогло виявити хоч і невелику, але достовірну різницю у безпеці препаратів. Єдине велике рандомізоване дослідження (Lesko S.M. et al., 1995), у якому вивчали це питання, оцінюючи ризик госпіталізації як показник безпеки, не відповідало критеріям включення в мета-аналіз D.A. Perrott et al. У згаданому дослідженні порівняльний аналіз парацетамолу (12 мг/кг) та ібупрофену (5-10 мг/кг), які приймали однократно або в повторюваних за короткий період дозах, у 84 192 дітей показав, що ці препарати не відрізнялися за безпекою. Інтерпретуючи ці та власні результати, D.A. Perrott et al. доходять висновку, що парацетамол та ібупрофен, імовірно, не відрізняються щодо більшої шкоди, але необхідно провести більше досліджень для того, щоб отримати чіткі висновки щодо меншої шкоди.
Висновки
Ібупрофен і парацетамол є найбільш широко застосовуваними безрецептурними препаратами, які призначають для ослаблення болю і лихоманки. Провівши мета-аналіз опублікованих даних, D.A. Perrott et al. дійшли висновку, що у дітей:
- ібупрофен у дозі 4-10 мг/кг є таким же ефективним анальгетиком, як парацетамол у дозі 7-15 мг/кг;
- ібупрофен у дозі 5-10 мг/кг (особливо у дозі 10 мг/кг) є більш ефективним антипіретиком, ніж парацетамол у дозі 10-15 мг/кг;
- немає даних, які б показали, що препарати відрізняються за безпекою між собою або від плацебо.
Є потреба у проведенні подальших досліджень, які б включали гетерогенну вибірку і передбачали багаторазовий прийом препаратів протягом більше кількох годин.
У клінічному аспекті результати мета-аналізу D.A. Perrott et al. свідчать про те, що за потреби використання у дітей жарознижувального засобу загалом перевагу слід віддавати ібупрофену в дозі 5-10 мг/кг над парацетамолом у дозі 10-15 мг/кг.
Реферативний огляд підготувала Наталія Ткаченко за матеріалами D.A. Perrott, T. Piira, B. Goodenough, G.D. Champion. «Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis» (Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158 (6): 521-6)
