Розділи:
Клінічні дослідження
Теми:
Міждисциплінарна проблема
Вплив пробіотиків на частоту і тривалість застудних та грипоподібних симптомів
сторінки: 73-76
Пробіотики – це живі мікроорганізми, введення яких у адекватній кількості в організм людини корисне для її здоров’я. Наприклад, показано, що пробіотики зменшують тривалість ротавірусної діареї, послаблюють симптоми синдрому подразненого кишечника, мають позитивну дію при лікуванні атопічних захворювань.
Оскільки користь пробіотиків відзначена у багатьох дослідженнях, то доцільним є їх використання не тільки з терапевтичною, але й з профілактичною метою. Досліджень, присвячених вивченню впливу різних пробіотиків на підтримку здоров’я проведено небагато. Це може бути пов’язано зокрема з тим, що такі дослідження повинні бути проспективними, тривалими і включати досить велику кількість учасників. У двох опублікованих проспективних дослідженнях оцінювали вплив пробіотиків на здоров’я дітей, які відвідували дитячий садок. За результатами K. Hatakka et al. (2001), у дітей 1-6 років вплив пробіотиків на респіраторні симптоми варіював від помірного до статистично незначущого. У дослідженні Z. Weizman et al. (2005) показано штамозалежну ефективність пробіотиків щодо достовірного зниження частоти лихоманки, кількості днів пропуску дитячого садка і випадків призначення антибіотиків, але впливу на респіраторні симптоми не відзначено.
Дослідження ефективності пробіотиків часто передбачають застосування одного штаму, проте можна припустити, що комбінування пробіотичних штамів буде мати додатковий або синергічний ефект. G.J. Leyer et al. провели проспективне подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ефективності Lactobacillus acidophilus NCFM та комбінації L. acidophilus NCFM і Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bi-07. Метою роботи було з’ясувати, чи щоденний прийом цих пробіотиків впливає на частоту і тривалість лихоманки, ринореї, кашлю та частоту призначення антибіотиків у здорових (які не мали інших захворювань) дітей.
Методи
Дизайн
Проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження проведене згідно з положеннями належної клінічної практики. Протокол був затверджений етичним комітетом Університету Tongji (Шанхай, Китай). Перед включенням дітей до дослідження батьки або опікуни давали письмову згоду.
Учасники
Дослідження включало здорових дітей віком 3-5 років, які не мали хронічних захворювань, анатомічних порушень, протипоказань до вживання молочних продуктів (непереносимість лактози або алергія на коров’яче молоко), ознак запальних захворювань, патології кишечника, хвороби Крона, коліту, целіакії, хронічного кашлю у зв’язку з захворюванням, пов’язаним з респіраторним дистрес-синдромом, хвороби Гіршпрунга, муковісцидозу або будь-яких симптомів закрепу чи хронічної діареї. Дітей не залучали до участі в дослідженні, якщо вони на момент відбору приймали добавки пробіотиків у будь-якій формі, у тому числі в харчових продуктах. Під час дослідження діти не вживали продукти, які містили пробіотики, і не практикували традиційну китайську медицину. Слід також зазначити, що діти, включені в дослідження, не були вакциновані проти грипу.
Пробіотичні продукти
Пробіотики вживали 2 рази на добу щоденно протягом 6 місяців, з листопада 2005 року по травень 2006 року. За процесом прийому пробіотичних препаратів спостерігали вихователі (під час робочого тижня) та батьки (у вихідні). Безпосередньо перед застосуванням вміст саше з сухим порошком (1 г) додавали до 120 мл стандартного молока з жирністю 1% і розмішували, після чого діти споживали цей напій в межах найближчих 15 хв.
Саше з пробіотиками містили L. acidophilus NCFM (ATCC 700396) в концентрації 5 × 109 колонієутворювальних одиниць (КУО) на 1 г (відповідно, щоденна доза становила 1 × 1010 КУО) або комбінацію мікроорганізмів L. acidophilus NCFM і B. animalis subsp. lactis Bi-07 (ATCC PTA-4802), кожен з яких становив 50% від загально вмісту (щоденна доза – 1 × 1010 КУО). Доза була підібрана таким чином, щоб забезпечити потенційний клінічний ефект і відповідність доступним на ринку продуктам, які містять пробіотики.
Як плацебо використовували цукрозу. За смаком плацебо- і пробіотиковмісні продукти не відрізнялися, оскільки в останніх цукрозу використовували як розчинник.
Розмір вибірки і оцінка результатів
Загальна вибірка становила 326 дітей. Дослідники порівнювали частоту грипоподібних симптомів (лихоманка, ринорея, кашель) між групою плацебо і кожною з груп пробіотиків, а також між двома групами пробіотиків (2 штами проти 1 штаму).
Вихователі дитсадка (під час робочого тижня) та батьки/опікуни (у вихідні дні) реєстрували епізоди захворювання і їх тривалість за допомогою стандартизованих опитувальників. Усі опитувальники перевіряли на предмет ретельності їх заповнення. Протягом дослідження оцінювали частоту і тривалість лихоманки, кашлю і ринореї. Крім того, моніторували частоту і тривалість візитів лікаря, кількість випадків блювання і діареї та частоту призначення антибіотиків.
Епізод визначали як постійний прояв симптомів протягом доби (24 год від початку шкільного дня). Якщо симптоми спостерігали частково протягом доби, їх вважали такими, що тривають повну добу.
Вторинним результатом дослідження була кількість днів пропуску дітьми дитячого садка, про що збирали дані на основі офіційних документів відвідування закладу. Також уточнювали, що саме було причиною пропуску: грипоподібне захворювання, інша хвороба, особисті чи невідомі причини.
Всі отримані результати оцінювали методами статистичного аналізу.
Результати
Оцінка вихідних даних
В остаточний аналіз включено 104 дітей у групі плацебо, 110 – у групі L. acidophilus і 112 – у групі L. acidophilus/B. lactis. Усі три групи були порівнянні за статтю. Так, кількість хлопчиків у групах плацебо, L. acidophilus, L. acidophilus/B. lactis становила відповідно 44 (42,3%), 47 (42,0%) і 53 (48,2%). У групі L. acidophilus спостерігалась тенденція до вищого середнього показника ваги дітей (18,0 кг, Р = 0,06) у порівнянні з групами L. acidophilus/B. lactis (16,9 кг) і плацебо (17,1 кг); медіана ваги у всіх трьох групах становила 17 кг. Що стосується віку, то діти з групи плацебо (4,1 роки) були в середньому старші за дітей з групи L. acidophilus (3,7 роки) і L. acidophilus/B. lactis (3,8 роки) приблизно на 4-5 міс. (Р < 0,001). Ця різниця спонукала до проведення корегування з урахуванням віку при подальшому аналізі.
Загальний розподіл днів хвороби
Серед дітей, включених в аналіз, 91 дитина (28%) мала ≥ 1 днів пропуску відвідування дитячого садка у зв’язку з хворобою: 51 – з групи плацебо (49% дітей цієї групи) і по 20 дітей в групах пробіотиків (18% у кожній групі). Різниця між кожною з груп пробіотиків та плацебо була достовірною (Р = 0,02). При аналізі дисперсії з використанням методу Дюннетта для врахування множинних поправок ця різниця також була достовірною (табл. 1).
Lactobacillus acidophilus vs плацебо |
L. acidophilus/Bifidobacterium lactis vs плацебо |
L. acidophilus vs L. acidophilus/ B. lactis |
|
|
Кількість пропущених днів, середнє (95% ДІ) |
–1,6 (від –2,9678 до –0,2489) |
–1,4 (від –2,7389 до –0,0569) |
–0,21 (від –1,1502 до 1,5711) |
|
P |
0,01 |
0,01 |
|
| Примітка. ДІ – довірчий інтервал. | |||
Частота епізодів грипоподібного захворювання
Клінічний вплив пробіотиків на частоту лихоманки, ринореї, кашлю, будь-якого з цих симптомів, кількість випадків використання антибіотиків оцінювали у парному порівнянні, застосовуючи аналіз логістичної регресії (табл. 2). При проведенні аналізу була зроблена поправка на вік дітей та кількість пропущених днів (табл. 3). У дітей, які приймали L. acidophilus, була достовірно нижчою частота і відношення шансів (ВШ) щодо лихоманки і кашлю, ніж у дітей в групі плацебо (див. табл. 2, 3). Діти, яким призначили L. acidophilus/B. lactis, мали достовірно нижче ВШ щодо лихоманки, кашлю, ринореї або будь-якого з цих симптомів, ніж група плацебо. Крім того, у двох групах дітей, які приймали пробіотики, була нижчою частота прийому антибіотиків (див. табл. 3).
Симптоми/призначення ліків |
Плацебо (n = 104) |
Lactobacillus acidophilus (n = 110) |
L. acidophilus/Bifidobacterium lactis (n = 112) |
Плацебо vs L. acidophilus |
Плацебо vs L. acidophilus/ B. lactis |
L. acidophilus vs L. acidophilus/ B. lactis |
Абсолютна кількість (%) |
P |
|||||
| Лихоманка |
66 (63,5) |
31 (28,2) |
18 (16,1) |
0,0085 |
0,0009 |
0,32 |
| Кашель |
87 (83,7) |
51 (46,4) |
33 (29,5) |
0,027 |
0,005 |
0,44 |
| Ринорея |
85 (81,7) |
61 (55,5) |
35 (31,3) |
0,68 |
0,03 |
0,088 |
| Прийом антибіотиків |
57 (54,8) |
18 (16,4) |
9 (8,0) |
0,0002 |
< 0,0001 |
0,286 |
Симптоми/призначення ліків |
Lactobacillus acidophilus vs плацебо |
L. acidophilus/ B. lactis vs плацебо |
L. acidophilus/ B. lactis vs L. acidophilus |
|||
Відношення шансів (95% довірчий інтервал) |
||||||
P |
Достовірне зниження ризику, % |
|||||
|
Лихоманка |
0,57 (0,44-0,90) |
0,34 (0,22-0,63) |
0,74 (0,38-1,33) |
|||
|
0,015 |
43 |
0,01 |
66 |
0,33 |
– |
|
|
Кашель |
0,59 (0,39-0,96) |
0,44 (0,28-0,78) |
0,84 (0,46-1,40) |
|||
|
0,028 |
41 |
0,005 |
56 |
0,47 |
– |
|
|
Ринорея |
0,93 (0,57-1,49) |
0,52 (0,34-0,97) |
0,65 (0,34-1,11) |
|||
|
0,69 |
– |
0,04 |
48 |
0,089 |
– |
|
|
Будь-який симптом |
1,09 (0,52-2,9) |
0,55 (0,28-0,99) |
0,50 (0,26-0,98) |
|||
|
0,86 |
– |
0,045 |
45 |
0,04 |
50 |
|
|
Прийом антибіотиків |
0,35 (0,15-0,55) |
0,23 (0,1-0,45) |
0,66 (0,29-1,49) |
|||
|
0,0001 |
65 |
< 0,0001 |
77 |
0,29 |
– |
|
Дні |
Плацебо (n = 104) |
Lactobacillus acidophilus (n = 110) |
L. acidophilus/Bifidobacterium lactis (n = 112) |
|
М ± м |
6,5 ± 7,3 |
4,5 ± 4,7 |
3,4 ± 3,7 |
|
Зменшення vs плацебо, % |
– |
31,8 |
47,7 |
|
25-й процентиль |
1 |
1 |
1 |
|
50-й процентиль |
4 |
3 |
2 |
|
75-й процентиль |
10 |
6 |
5 |
У групі L. acidophilus/B. lactis спостерігалась тенденція до зниження ВШ (нижчого ризику виникнення симптому) у порівнянні з групою L. acidophilus, однак статистичної достовірності досягнуто тільки за таким показником як «будь-який симптом».
Частота блювання і діареї була невисокою протягом дослідження та рівномірно розподіленою між усіма групами. Серед усіх дітей у 6 спостерігалось блювання, у 24 – діарея. Така частота була занадто низькою, щоб можна було виявити вплив пробіотиків на неї. За частотою візитів до лікаря групи теж не відрізнялись.
Тривалість симптомів
Тривалість лихоманки, кашлю і ринореї протягом 6-місячного періоду наведено у таблиці 4. Для корекції результатів з урахуванням віку було проведено моделювання кумулятивної тривалості симптомів з лінійною регресією. Виявлено, що у групі плацебо симптоми тривали найдовше, якщо порівняти з групами L. acidophilus/ B. lactis (різниця -3,2 ± 0,76 дні; Р < 0,001) та L. acidophilus (різниця -2,17 ± 0,71; Р = 0,0023). У дітей, які приймали L. acidophilus/B. lactis тривалість симптомів була меншою, ніж у дітей, які приймали L. acidophilus, але ця різниця не була достовірною (-1,06 ± 0,81; Р = 0,195).
Обговорення
У дослідженні G.J. Leyer et al. 248 з 326 включених дітей завершили це 6-місячне подвійне сліпе плацебо-контрольоване інтервенційне дослідження. Жодних значущих побічних ефектів унаслідок прийому пробіотичних штамів не спостерігалося. Вживання пробіотиків приводило до зниження частоти і тривалості лихоманки, ринореї, кашлю, а також кількості випадків призначення антибіотиків. У порівнянні з плацебо прийом одного штаму пробіотика знижував частоту лихоманки і кашлю, а комбінації двох штамів – частоту лихоманки, кашлю, ринореї і такого показника як «будь-який симптом». Крім того, у групах дітей, яким призначали пробіотики, відзначали достовірне зниження тривалості симптомів та кількості випадків вживання антибіотиків.
Вплив пробіотиків на здоров’я при різних захворюваннях широко досліджували й інші науковці. У невеликій кількості досліджень показано, що профілактичний прийом пробіотиків сприяє зниженню частоти або тривалості захворювань у здорових осіб. K. Hatakka et al. (2001) вивчали вплив Lactobacillus GG на здоров’я дітей, які відвідували дитячий садок. Після проведення корекції результатів за віком не виявлено ефективності цього штаму. Z. Weizman et al. (2005) оцінили вплив 2 різних пробіотиків – Lactobacillus reuteri (ATCC 55730) і B. animalis subsp. lactis Bb-12 – при їх окремому застосуванні у 4-10-місячних немовлят і відзначили, що у групі плацебо частота лихоманки була вищою. Крім того, у групі L. reuteri показано зниження частоти призначення антибіотиків. Проте не виявлено різниці за частотою респіраторних симптомів, чому суперечать дані, отримані G.J. Leyer et al.
У дослідженнях було показано, що застосування комбінації 3 пробіотичних штамів (Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3 і Bifidobacterium bifidum MF 20/5) разом з вітамінами і мінералами у здорових осіб знижує тривалість та тяжкість перебігу застуди, але не її частоту (Vrese M. de et al., 2005; 2006). Пробіотики також знижували частоту діареї у дітей (Weizman Z. et al., 2005; Pedone C.A. et al., 2000). У дослідженні G.J. Leyer et al. частота діареї була низькою, тому виявити вплив пробіотиків на неї не було можливим. Це дослідження є першим, у якому описано, що вживання пробіотиків (L. acidophilus NCFM або комбінація L. acidophilus NCFM з B. animalis subsp. lactis Bi-07) знижує як частоту, так і тривалість таких симптомів, як лихоманка, кашель, ринорея у дітей. Також у цій роботі підтверджено опубліковані раніше дані про те, що пробіотики знижують частоту застосування антибіотиків за усіма показаннями (Weizman Z. et al., 2005). Крім того, G.J. Leyer et al. вперше показали тенденцію до вищої ефективності комбінації штамів, ніж одного штаму. Зниження потреби у прийомі антибіотиків у ранньому дитинстві має потенційну клінічну користь, наприклад зниження частоти побічних реакцій, витрат, ризику розвитку антибіотикорезистентності.
Розглядаючи механізми, за допомогою яких відбувається зниження частоти респіраторних симптомів і використання антибіотиків, імовірним поясненням може бути імуностимулювальний вплив пробіотиків. Підтвердженням цьому є результати великої кількості досліджень, у яких показано, що різні пробіотичні штами бактерій модулюють імунну відповідь через толл-подібні рецептори. P. Winkler et al. (2005) показали, що пробіотики у комбінації з вітамінами і мінералами знижували тривалість і тяжкість симптомів застуди, а також посилювали клітинний імунітет. Слід зазначити, що G.J. Leyer et al., вибираючи штами пробіотиків для дослідження, врахували властивість L. acidophilus і B. lactis стимулювати регуляторні функції дендритних клітин.
Крім того, G.J. Leyer et al. вивчали, чи вплив одного пробіотичного штаму буде відрізнятися від комбінованої дії двох штамів. Згідно з отриманими результатами, прийом одного штаму пробіотиків був ефективним, проте комбінація двох штамів мала більш виражений вплив, особливо на ринорею. Механізм такої синергічної дії не є зрозумілим. Можливо, присутність біфідобактерій у ротовій порожнині перешкоджає прилипанню респіраторних вірусів до епітелію.
Таким чином, виявлено користь профілактичного прийому L. acidophilus і B. lactis з метою зменшення частоти симптомів застуди і грипу. Застосування цих пробіотичних засобів може зменшити необхідність призначення медикаментозних препаратів для послаблення симптомів. Особливої вагомості ці результати набувають у світлі останніх документів Агентства з контролю за лікарськими засобами і харчовими продуктами США, у яких рекомендовано не застосувати безрецептурні препарати проти кашлю і застуди у дітей до 2-4 років.
Висновки
Щоденне вживання пробіотиків з раціоном протягом зимових місяців було безпечним і ефективним щодо зниження частоти епізодів лихоманки, ринореї, кашлю, кумулятивної тривалості цих симптомів, зменшення випадків призначення антибіотиків і кількості пропущених днів у школі у зв’язку з хворобою. Використання одного пробіотичного штаму, L. acidophilus NCFM було ефективним, проте при вживанні комбінації L. acidophilus NCFM і B. lactis Bi-07 спостерігалась тенденція до більш вираженого профілактичного ефекту.
Реферативний огляд підготувала Наталія Ткаченко за матеріалами G.J. Leyer, S. Li, M.E. Mubasher et al. «Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children» (Pediatrics 2009; 124 (2): e172-9)
