Розділи:
Огляд
Теми:
Міждисциплінарна проблема
Особенности метаболического синдрома у детей
сторінки: 54-61
11.jpg)
В последние годы во всем мире наблюдается резкое увеличение числа людей с избыточной массой тела. В 2007 году количество детей до пятилетнего возраста, имеющих избыток массы тела, составило примерно 22 млн, причем более 75% тучных детей проживают в семьях среднего и низкого дохода. Распространенность ожирения и метаболического синдрома (МС) приобретает глобальный характер среди населения, в том числе и детской популяции, практически во всех развитых странах [18, 39, 72]. В мире насчитывается около 1 млрд грузных и более чем 300 млн людей, страдающих ожирением [72]. Согласно данным Американской ассоциации ожирения, у 30% детей в возрасте от 6 до 19 лет масса тела превышает возрастную норму, а у 15% диагностируется ожирение. Распространенность МС у детей от 12 до 18 лет в США составляет около 3,6-6,0%, а среди детей с ожирением 28,7-49,7% [40, 63]. Согласно данным M. Lpez-Capap et al. [28], среди испанских детей в возрасте от 4 до 18 лет распространенность МС достигает 28% независимо от возраста и расы. Высокий риск раннего развития ишемической болезни сердца, сахарного диабета (СД) 2 типа и атеросклероза у больных МС придает данному синдрому особое медико-социальное значение [1, 52, 56, 65]. У детей с избыточной массой тела в 58% случаев отмечается дефицит внимания, в 35% – артериальная гипертензия (АГ), которая сопровождается гипертрофией левого желудочка, в – 32% дислипидемия, в 0,7% – СД 2 типа [45].
Развитие представлений о МС предопределили изящные исследования Г. Ф. Ланга (1922 г.) и E. Kylin (1923 г.), которые впервые отметили наличие тесной связи АГ с ожирением, гипергликемией и подагрой [1-3]. В 1999 году рабочая группа ВОЗ [82] определила МС как комплекс следующих нарушений: ожирение, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе или СД 2 типа, АГ, дислипопротеинемия (гипертриглицеридемия в сочетании с низким содержанием липопротеинов высокой плотности [ЛПВП]), гиперфибриногенемия, увеличение уровня концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), микроальбуминурия и гиперурикемия.
В 2005 году Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation – IDF) сформулировала новое определение, согласно которому МС – это симптомокомплекс, который характеризуется ожирением по центральному типу, АГ, гипергликемией, снижением концентрации ЛПВП, повышением концентрации триглицеридов в сыворотке крови [71].
Генетическая предрасположенность
Показано, что практически все хромосомы, кроме хромосомы Y, несут гены, участвующие в процессе развития ожирения. Наиболее вероятно, что наследование МС носит полигенный характер (табл. 1).
Признаки МС |
Гены |
|
Абдоминальное ожирение |
NPY, AgRP, αMSH и CART, MC4R, лептина, рецептора лептина, POMC, PC1, рецепторов меланокортина, адипонектина, PPARγ, TNF-α, фратаксина, глюкагона, грелина |
|
Гипертриглицеридемия |
UCP1, LPL, β2- и β3-адренорецепторов, FATP1, apo CIII, apo AV, CETP |
|
Повышение уровня ЛПНП |
LPL, apo AV, SR-BI, ABCA1, CETP |
|
Артериальная гипертензия |
AGT, ACE, UCP2, α-аддуцина, альдостеронсинтетазы, рецепторов ATII, трансформирующего фактора роста 1, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, липопротеидной липазы, эндотелиальной NO-синтетазы, простациклиновой синтетазы, соматотропного гормона, панкреатической фосфолипазы, SA-ген, рецепторов глюкокортикоидов, инсулина, α2- и β2-адренергических рецепторов, рецепторов дофамина 1α |
|
Гипергликемия |
Адипонектина, TNF-α, глюкокиназы |
| Примечания: ЛПНП – липопротеины низкой плотности; NPY – нейропептид Y; AgRP – гомолог агути-связанного белка; αMSH (α-melanocyte-stimulating hormone) – α-меланоцитстимулирующий гормон; CART – кокаин- и амфетаминрегулируемые транскрипты; MC4R – рецептор MSH; POMC – проопиомеланокортин; PC1 – прогормон конвертазы 1; PPARγ – пероксисомальный пролифератор активированных рецепторов γ типа; TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухолей α; UCP (uncoupling protein) – белок, разобщающий окислительное фосфорилирование; LPL (lipoprotein lipase) – липопротеинлипаза; apo – аполипопротеин; CETP (сholesteryl-ester transfer protein) – белок-переносчик эфиров холестерина; SR-BI – скавенджер рецептор класса В тип 1; ABCA1 (ATP binding cassette A1 transporter) – АТФ-связывающий кассетный А1 транспортер; AGT (angiotensinogen) – ангиотензиноген; ACE (angiotensin converting enzyme) – ангиотензинпревращающий фермент; ATII – ангиотензин II. | |
Факторы, способствующие развитию МС
В 40-50% генетическая предрасположенность реализуется проявлением МС в результате хронического переедания, «быстрого питания» (fast food) и гиподинамического образа жизни. Причем гиподинамия является более существенным фактором риска, чем переедание.
Важнейшими факторами, определяющими вероятность развития ожирения и МС, являются качество внутриутробного питания и характер вскармливания на первом году жизни. Еще в 1990-1991 годах D.J. Barker, C.N. Hales et al. [10, 27] сделали предположение, что низкая масса тела при рождении является фактором высокого риска развития МС, предложив переименовать МС в синдром маленького ребенка [76]. Нарушение внутриутробного питания у плода приводит к резкому снижению δ-6-десатураз в печени, необходимых для формирования полиненасыщенных жирных кислот, дефицит которых сопровождается усилением продукции фактора некроза опухолей α (tumor necrosis factor α – TNF-α) и обусловливает снижение продукции лептина и анандамидов. Высокая концентрация TNF-α способствует развитию ожирения и инсулинорезистентности (ИР). Низкий уровень анандамидов предетерминирует дефицитарность экспрессии канабиоидных рецепторов, индукция которых подавляет аппетит [58].
Показано, что дефицит питательных веществ во внутриутробном периоде жизни или раннем детстве сопровождается снижением активности фактора транскрипции mtTFA и, как следствие, уменьшением концентрации митохондриальной ДНК (мтДНК). Недостаточный синтез мтДНК сохраняется в постнатальном периоде жизни достаточно продолжительное время. Дефицит содержания мтДНК приводит к ограничению синтеза полипептида митохондриального комплекса, 22 тРНК, 2 рРНК, дисфункции инсулиновой секреции β-клетками поджелудочной железы, ИР и ожирению [26].
Внутриутробная гипотрофия или увеличенная масса тела при рождении, искусственное вскармливание на первом году жизни, повышенный показатель индекса массы тела (ИМТ) в детском возрасте предрасполагают к развитию ИР и являются факторами риска развития МС и диабета 2 типа в зрелом возрасте.
Немаловажное значение в развитии ожирения имеют инфекционные заболевания, в частности, аденовирусная инфекция (Ad-36), перенесенная в период детского возраста [79].
Патогенез
Основным патогенетическим фактором, обусловливающим развитие МС, является абдоминальное ожирение, которое способствует развитию процесса воспаления, ИР, дислипидемии, АГ [32].
Абдоминальное ожирение
Ожирение является основным проявлением и звеном патогенеза МС и, как правило, предшествует проявлению других его признаков [29, 57]. У лиц с показателем ИМТ более 28 кг/(рост в м2) риск развития АГ, дислипидемии и СД 2 типа увеличивается в 3-4 раза [69]. Избыточное отложение жира при МС имеет экстра- (подкожную) и интраабдоминальную (висцеральную) локализацию. Несколько десятилетий назад P. Bjorntorp [11] было доказано, что именно висцеральное ожирение связано с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Степень ожирения у детей высоко коррелирует со степенью ИР, толерантности к глюкозе, уровнем концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Висцеральная жировая ткань отличается от жировой ткани другой локализации более высокой степенью васкуляризации, иннервации, особой метаболической активностью. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют более высокую плотность β-адренорецепторов (особенно β3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность α2-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов [3].
Адипоциты жировой ткани секретируют более 50 биологически активных веществ – адипокинов [3], обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению метаболических нарушений, в том числе ИР и дислипидемию (табл. 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
При МС и алиментарном ожирении наблюдается увеличение синтеза большинства адипокинов и снижение продукции адипонектина. Повышенная экспрессия адипокинов у детей с избыточным отложением жира связана не только с увеличенным объемом жировой ткани, но и с усиленным их синтезом в перерасчете на единицу массы жировой ткани. Хроническое повышение локальной и/или системной концентрации адипокинов вносит определяющий вклад в развитие МС. Так, TNF-α, интерлейкин-6 (IL-6) и резистин играют ключевую роль в развитии хронического воспаления; TNF-α и IL-6 – в развитии ИР; ангиотензиноген, лептин, дефицит адипонектина – в развитии АГ и атеросклероза; PAI-1 – в развитии нарушений фибринолиза [47, 50, 64].
Воспаление
Висцеральное ожирение сопровождается субклиническим воспалительным процессом, который индуцирует развитие ИР (рисунок) [53]. Воспалительный процесс, который сопровождает МС, характеризуется умеренной активностью, в связи с чем он был определен как низкоуровневое хроническое воспаление, метавоспаление, паравоспаление. Однако какой бы термин ни использовался, воспалительный процесс, который сопровождает МС, характеризуется собственными уникальными особенностями и его механизмы остаются далекими от полного понимания [54]. У детей с ожирением увеличен уровень концентрации острофазовых белков и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Показано, что адипоциты экспрессируют toll-подобные рецепторы TLR2 и TLR4, активация которых определенными жирными кислотами индуцирует основные факторы транскрипции: нуклеарный фактор транскрипции κB (NF-κB) и активирующий протеин 1 (АP-1), которые возбуждают синтез провоспалительных цитокинов. Избыточное отложение жира приводит к увеличению продукции адипоцитами и макрофагами жировой ткани моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (monocyte chemoattractant protein 1/chemokine (C-C motif) ligand 2 – MCP-1/CCL2), TNF-α, IL-6, фактора торможения миграции макрофагов (macrophage inhibition factor – MIF) [46]. MCP-1 является хемоаттрактантом для моноцитов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов. Накопление липидов в стенках сосудов сопровождается усилением продукции Р-, Е-селектинов, межклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1) и адгезивной молекулы 1 сосудистого эндотелия (VCAM-1), которые фиксируют привлеченные хемоаттрактантами иммуноциты. В последующем иммуноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство. Активация макрофагов сопровождается продукцией TNF-α, IL-6, активация Т-лимфоцитов – усилением экспрессии интерферона-γ, лимфотоксина, IL-6. Необходимо отметить, что ожирение не приводит к активации клеток иммунной системы и воспалительным изменениям в мышечной ткани, как в жировой ткани и печени [67, 84].
_1.gif) |
Инсулинорезистентность
Висцеральное ожирение и хронический субклинический воспалительный процесс определяют развитие ИР у детей [14, 20, 70]. ИР является ведущим звеном патогенеза МС, которое приводит к возникновению гиперинсулинизма, снижению толерантности к глюкозе, развитию диабета 2 типа, гипертриглицеридемии, снижению содержания ЛПВП [33, 53, 66].
Многие исследователи рассматривают TNF-α как основной фактор, определяющий развитие ИР при ожирении. Экспрессия TNF-α наиболее выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. Ожирение сопровождается повышением концентрации в сыворотке крови не только TNF-α, но и его растворимых рецепторов (p55/sTNF-RI, p75/sTNF-RII). Провоспалительный цитокин TNF-α индуцирует фосфорилирование серинового остатка субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), мимикрируя его активацию. При фосфорилировании сериновых остатков, в отличие от фосфорилирования тирозиновых остатков IRS-1, наблюдается очень низкий уровень ассоциации IRS-1 с PI3-киназой, что приводит к нарушению проведения интрацеллюлярного сигнала от инсулинового рецептора. Цитокин TNF-α ингибирует как активность промотора гена адипонектина, так и экспрессию внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной и жировой тканях. В адипоцитах TNF-α, действуя аутокринно, активирует р44/42 и с-Jun N-терминальную киназу (JNK), которые фосфорилируют перилипин, способствующий перемещению интрацеллюлярных липидных капель к мембране клетки. Транслокация липидных капель обеспечивает их взаимодействие с экстрацеллюлярной гормончувствительной липазой (hormone-sensitive lipase – HSL). Расщепление жира, происходящее под действием HSL, приводит к повышению уровня концентрации неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в сыворотке крови. НЭЖК активируют киназы – протеинкиназу C тета (PKC-θ) и JNK. Последние фосфорилируют сериновые остатки (Ser1101, Ser307 и Ser302) IRS-1, что предопределяет усиление ИР. В гепатоцитах TNF-α увеличивает экспрессию генов, участвующих в синтезе жирных кислот, и ингибирует экспрессию генов, участвующих в окислении жирных кислот, способствуя продукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и развитию гипертриглицеридемии. Локально, в адипоцитах, TNF-α увеличивает экспрессию генов PAI-1, С3, IL-6 [20, 67, 70].
Избыток висцерального жира сопровождается повышенной концентрацией IL-6 в сыворотке крови. Считают, что примерно 10-30% всего сывороточного IL-6 синтезируется адипоцитами. IL-6 обладает стимулирующим действием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обусловливая гиперкортизолемию и повышение уровня катехоламинов. Концентрация IL-6 коррелирует с уровнем ожирения и степенью ИР. В последнее время появились доказательства того, что IL-6 увеличивает экспрессию протеина p85α. Последний конкурирует с гетеродимером PI3-киназы p85-p100 за фосфорилированные участки протеинов IRS, уменьшая биологическую активность PI3-киназы, что приводит к подавлению проведения внутриклеточного сигнала с инсулиновых рецепторов. Кроме того, IL-6 индуцирует синтез супрессора цитокинового сигнального каскада 3 (SOCS-3), который ингибирует инсулинзависимое автофосфорилирование инсулинового рецептора и подавляет синтез адипонектина адипоцитами. В последнее время IL-6 идентифицируют как новый липолитический фактор, так как он достоверно увеличивает липолиз и окисление жирных кислот. Повышение уровня IL-6 приводит к ингибированию липопротеинлипазы (LPL), повышению содержания НЭЖК в сыворотке крови и гипергликемии [20, 67, 70].
Таким образом, фосфорилирование сериновых остатков IRS-1, снижение уровня ассоциации фосфорилированных участков протеинов IRS с PI3-киназой, нарушение инсулинзависимого автофосфорилирования приводит к развитию ИР при МС.
Развитие ИР тканей сопровождается увеличением синтеза инсулина β-клетками поджелудочной железы. Объем продукции инсулина нарастает соответственно степени ИР. Однако после достижения максимального уровня компенсаторных возможностей β-клеток поджелудочной железы продукция инсулина начинает отставать от степени ИР тканей, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе и, в дальнейшем, к возникновению СД 2 типа [1-3]. По мнению H. Beck-Nielsen, L.C. Groop [10] развитие СД 2 типа может быть представлено следующими стадиями:
1) развитием гиперинсулинемии, сопровождаемой нормальным или умеренно повышенным содержанием глюкозы в сыворотке крови;
2) снижением толерантности к глюкозе;
3) возникновением СД 2 типа.
Развитие СД 2 типа имеет торпидный характер – он может проявиться и спустя десятилетие от момента возникновения гиперинсулинемии [40]. Однако у детей развитие СД 2 типа при МС происходит быстрее, чем у взрослых [80].
ИР сопровождается уменьшением потребления глюкозы тканями, преимущественно скелетными мышцами. При этом в большей степени нарушается неокислительный путь потребления глюкозы – синтез гликогена [2]. Развитие ИР приводит к относительному дефициту действия инсулина. Учитывая то, что инсулин супрессирует провоспалительные факторы транскрипции – NF-kB, AP-1, CAAT/энхансерсвязывающие протеины (CEBP), фактор 1 раннего ответа роста Egr-1 – дефицит его влияния усиливает транскрипцию генов IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α, MIF, индуцибельной нитрооксидсинтазы (iNOS), MCP, ICAM, С-реактивного протеина (СРБ) и других, играющих ключевую роль в развитии воспаления [20].
Развитие дислипидемии
При развитии ИР адипоциты висцеральной жировой ткани приобретают более высокую чувствительность к метаболическим стимулам, усиливающим внутриклеточную липолитическую активность, что приводит к увеличению секреции НЭЖК, триглицеридов, ЛПОНП в портальную систему кровообращения [2, 44]. Также гиперинсулинемия ведет к снижению активности LPL, что способствует снижению ретенции НЭЖК, триглицеридов адипоцитами жировой ткани и, как следствие, повышению уровня концентрации НЭЖК в сыворотке крови. Повышение концентрации НЭЖК обусловливает усиление синтеза триглицеридов печенью и развитие гипертриглицеридемии [15, 30]. Повышение уровня триглицеридов выше 1,5-2 ммоль/л сопровождается появлением ЛПОНП и повышением концентрации аполипопротеинов (аро В-100 и аро В-48) в сыворотке крови. ИР сопровождается снижением активности липопротеинлипазы LPL, предопределяя уменьшение содержания ЛПВП, аро А-1, замедление элиминации ЛПОНП [2, 3, 29, 42, 59].
Таким образом, развитие ИР и гиперинсулинемии сопровождается появлением атерогенной дислипидемии, которая характеризуется повышением концентрации НЭЖК, триглицеридов, ЛПОНП, аро В-100, аро В-48 и понижением концентрации ЛПВП, аро А-1 в сыворотке крови.
Раннее развитие атеросклероза у больных с МС также обусловлено атерогенным действием инсулина, снижением активности ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором активированных рецепторов γ типа (PPARγ), развитием субклинического воспаления и гипоадипонектинемией. Так, гиперинсулинемия усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, увеличивает активность рецепторов липопротеинов низкой плотности и синтеза эндогенного холестерина в клетках сосудистой стенки, а также коллагена – одного из основных составляющих атеросклеротического повреждения [2]. Снижение активности PPARγ сопровождается повышением образования ангиотензина II, который обладает выраженным атерогенным действием. Он вызывает воспаление стенки сосудов и стимулирует пролиферацию, миграцию моноцитов и гладкомышечных клеток сосудов [41]. Одним из важнейших факторов, определяющих развитие атеросклероза, также является воспаление [22]. Адипонектин обладает мощными противоатерогенными свойствами: связываясь с субэндотелиальным коллагеном в местах поражения сосудов, он подавляет активность фактора транскрипции NF-κB, ингибирует экспрессию молекул адгезии (VCAM, ICAM-1), Е-селектина, подавляет пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [50]. В связи с этим его дефицит может лежать в основе атеросклеротического процесса. Показано, что повышение концентрации НЭЖК, триглицеридов, ЛПОНП и понижение концентрации ЛПВП у детей сопровождается высоким риском развития ишемической болезни сердца в старшем возрасте [49].
Дислипидемия вносит определенный вклад в активацию воспалительного процесса. Так, повышение концентрации НЭЖК в сыворотке крови сопровождается активацией TLR4, возбуждение которых приводит к фосфорилированию факторов транскрипции, индуцирующих провоспалительные гены. Накопление липидов в адипоцитах индуцирует оксидазу НАДФ, что ведет к избыточной продукции активных кислородсодержащих метаболитов. НЭЖК могут привести к индукции синтеза керамидов, увеличению активности протеинкиназ С (PKC-β, PKC-δ, PKC-θ), которые, накапливаясь в мышечной ткани, способствуют индукции внутриклеточных сингнальных путей, ведущих к активации факторов транскрипции NF-κB и АР-1 [54].
Артериальная гипертензия
АГ может быть ранним и первым признаком риска развития МС. Показано, что повторяющееся повышение систолического кровяного давления у детей, особенно в 5-7-летний возрастной период, несет высокий риск последующего развития МС [68].
В развитии АГ при МС задействованы несколько патогенетических механизмов, связанных с ожирением и гиперинсулинемией.
Висцеральная жировая ткань является одним из основных продуцентов ангиотензиногена. Адипоциты, как и гепатоциты, активно продуцируют не только ангиотензиноген, но и ренин, ангиотензинпревращающий фермент. Ангиотензин, действуя локально, индуцирует дифференциацию преадипоцитов в адипоциты и стимулирует продукцию ими простациклина. Избыток жировой ткани у детей и взрослых приводит к достоверному увеличению общей продукции ангиотензиногена, увеличению концентрации диметиларгинина, увеличению тонуса симпатической системы и повышению артериального давления (АД) [25]. Повышение продукции лептина приводит к активации α-адренергической системы [36], IL-6 – сопровождается повышением систолического и диастолического АД, ICAM-1 – систолического АД [16].
Снижение концентрации адипонектина способствует расторможению адренергического возбуждения и, как следствие, повышению АД. Гипоадипонектинемия является самостоятельным фактором риска АГ и ранней летальности от ишемической болезни сердца у лиц мужского пола, у больных с почечной недостаточностью и СД 1 или 2 типа [40, 60].
Хроническая гиперинсулинемия приводит к блокаде Na+, K+ и Са2+-зависимой АТФазы, способствуя повышению внутриклеточной концентрации Na+ и Са2+, что повышает чувствительность сосудистой стенки к прессорным факторам. Длительная гиперинсулинемия также индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток, обусловливая сужение артериол и увеличение периферического сопротивления, стимулирует активность симпатической нервной системы [2, 5].
Нарушения гемостаза
Высокий уровень концентрации PAI-1, который секретируется преимущественно висцеральной жировой тканью, рассматривается как один из важнейших параметров МС. Показано, что у детей с полиморфизмом 4G/4G, в отличие от детей с полиморфизмом 4G/5G и G/5G гена PAI-1, наблюдается более высокая частота встречаемости МС [61]. Для больных с МС характерны повышение уровня концентрации фибриногена и содержания ингибиторов фибринолиза – фактора VII, PAI-1, которые приводят к подавлению фибринолитической активности крови. Высокий уровень PAI-1 является независимым предиктором инфаркта миокарда у мужчин с ишемической болезнью сердца [1, 2].
Диагностика
При обследовании больного с МС рекомендуется определение наследственной предрасположенности к ожирению, СД 2 типа, АГ, ишемической болезни сердца, наличия вредных привычек (курения), исследования образа жизни, физической активности, пищевых привычек [1, 2].
В 2005 году IDF предложила новые критерии диагностики МС (табл. 3) [7, 71]. Кроме основных критериев диагностики IDF рекомендует использовать так называемый «платиновый стандарт» диагностики:
1) оценку распределения общего жира, распределения центрального жира, исследование концентрации лептина, адипонектина, содержания жира в печени;
2) определение концентрации аpо В, ЛПНП при наличии атерогенной дислипидемии (повышении концентрации триглицеридов и снижении содержания ЛПВП);
3) проведение орального глюкозотолерантного теста;
4) определение уровня инсулина/проинсулина натощак, индекса HOMA-IR, ИР по минимальной модели Бергмана;
5) исследование эндотелиальной дисфункции, определение наличия микроальбуминурии;
6) определение концентрации СРБ, TNF-α, IL-6 в сыворотке крови;
7) исследование функции гипофизарно-надпочечниковой системы [62, 71].
Критерии диагностики |
ВОЗ, 1999 [83] |
Руководство АТР III (Adult Treatment Pannel), 2001 (США) [33, 51] |
Международная диабетическая федерация (IDF), 2005 [71] |
Критерии диагностики, используемые у детей [70, 72] |
|
Ожирение по центральному типу |
Отношение окружностей талии и бедер > 0,9 (м), > 0,85 (ж) и/или ИМТ > 30 кг/м2 |
Окружность талии (в см) > 102 (м), > 88 (ж) |
Окружность талии (в см) для европейцев, уроженцев Африки (района Сахары), Ближнего Востока, Средиземноморья > 94 (м), > 80 (ж), для уроженцев Азии, Южной и Центральной Америки, Китая > 90 (м), > 80 (ж) для уроженцев Японии > 85 (м), > 90 (ж) |
Окружность талии > значений 90-го центиля по NHANES III [13, 19] |
|
Гипергликемия |
Нарушение гликемии натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе и/или ИР и/или СД 2 типа |
Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л |
Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л |
Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л [18] |
|
Дислипидемия |
Уровень триглицеридов в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л и ЛПВП < 0,9 ммоль/л (м), < 1,0 ммоль/л (ж) |
Уровень триглицеридов в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л и ЛПВП < 1 ммоль/л (м), < 1,3 ммоль/л (ж) |
Уровень триглицеридов в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л и ЛПВП < 1 ммоль/л (м), < 1,3 ммоль/л (ж) |
Уровень триглицеридов в сыворотке крови > значений 95-го центиля и ЛПВП < значений 95-го центиля |
|
Артериальное давление |
≥ 140/90 мм рт. ст. |
≥ 130/85 мм рт. ст. |
≥ 130/85 мм рт. ст. |
Систолическое и диастолическое давление выше значений 90-го центиля [19] |
|
Другие |
Микроальбуминурия (> 20 мкг/мин) или отношение альбумин/креатинин > 20 г/мг |
|||
|
Диагностическое сочетание критериев |
Гипергликемия, ИР + не менее двух других критериев |
Сочетание не менее трех критериев |
Ожирение по центральному типу + не менее двух критериев |
Ожирение по центральному типу + не менее двух критериев |
| Примечания: м – мужчины; ж – женщины; ИМТ – индекс массы тела; СД – сахарный диабет; ИР – инсулинорезистентность; ЛПВП – липопротеины высокой плотности; NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) – Национальное исследование состояния здоровья и питания в США. | ||||
Выделяют полную и неполную формы МС. Наличие 2-3 составляющих свидетельствует о неполной форме, более 4 нарушений – о полной форме МС [77]. Практически у половины детей с избыточным весом диагностируется АГ или дислипидемия. Необходимо отметить, что даже при нормальных значениях ИМТ у лиц с увеличенной окружностью талии необходимо измерять АД и исследовать уровень липидов сыворотки крови [8, 45].
Лечение
Основными целями терапии больных с МС, являются (в скобках указаны названия крупных рандомизированных исследований):
- снижение массы тела (TOMS, TOPH, TAIM);
- нормализация инсулинемии и гликемии (UKPDS-34, ANS, STOP-NIDDM);
- коррекция липидного спектра крови (4S, HPS);
- нормализация АД (CAPPP, HOPE, ALMAZ) [1, 2, 6, 55].
В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома ИР, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира.
1. Мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминального жира
А) Модификация образа жизни
В основе модификации образа жизни, способствующего снижению массы тела, лежат увеличение физической активности и рациональное питание [37, 46, 48].
Рацион питания составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных. Диета должна быть гипокалорийной – с ограничением жиров и быстроусвояемых углеводов. Потребление жира ограничивается до 25-30% от суточной нормы калорий. Рекомендуется введение в рацион питания больного большого количества пищевых волокон [50]. Рекомендуется увеличение потребления фруктов и овощей, содержащих естественные антиоксиданты, употребление ω-3 жирных кислот, снижающих риск развития ишемической болезни сердца [34, 37].
Снижение массы тела на 10-15% от исходной сопровождается уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Это, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов, снижению АД [31].
У детей, как правило, не используют медикаментозные методы подавления аппетита и снижения всасывания питательных веществ в пищеварительном тракте.
Б) Медикаментозное подавление аппетита
К препаратам, снижающим аппетит, относят производные фентермина и селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы сибутрамин – Меридиа (Abbott Lab.) [81]. Однако назначение данного препарата возможно только у лиц старше 18 лет. Проходит клиническую апробацию новый препарат римонабант, который, являясь селективным ингибитором СВ1-рецепторов эндоканабиноидной системы головного мозга, подавляет гиперфагию.
В) Медикаментозное снижение всасывания питательных веществ в пищеварительном тракте
Для снижения всасывания питательных веществ в пищеварительном тракте применяют конкурентный ингибитор липазы – орлистат (Ксеникал). Примение Ксеникала способствует уменьшению массы висцерального жира и повышению чувствительности тканей к инсулину. Назначают по 1 капсуле с каждым основным приемом пищи, но не позднее чем через 1 час после приема пищи [75].
Назначение медикаментозной терапии детям с неполным МС рекомендуется только в тех случаях, когда не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии коррекцией питания и физической активности [77].
2. Мероприятия, направленные на снижение ИР
Особое место среди лекарственных средств, увеличивающих чувствительность тканей к действию инсулина, занимает метформин, безопасность и эффективность которого доказана многочисленными исследованиями [23]. Метформин повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, подавляет глюконеогенез и гликогенолиз в печени. Также метформин обладает гиполипидемическим, гипотензивным, антиатерогенным действием. Метформин – Дианормет (Фармак, Кутновский ФЗ), Метфогамма (Woerwag Pharma), Сиофор (Berlin-Chemie) – принимают во время еды 2-3 раза в сутки. Начинают с низкой дозы 0,5 г 2 раза в сутки, постепенно повышая дозу. Средняя поддерживающая доза – 1,5 г, максимальная – 2,5-3 г в сутки. Эффективность и безопасность метформина позволяет считать его препаратом выбора при лечении детей, больных МС.
Тиазолидиндионы представляют новый класс препаратов, снижающих ИР тканей. Тиазолидиндионы активируют PPARγ, что приводит к увеличению скорости синтеза гликогена, липидов, процессов окисления глюкозы и ингибиции гликогенолиза. Пиоглитазон, троглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон прошли клинические испытания. Представлены данные о положительном влиянии тиазолидиндионов на уровень липидов [4, 83].
3. Гиполипидемическая терапия
Безопасность и эффективность гиполипидемической терапии у детей, больных МС, не изучена.
Выраженная дислипидемиия, резистентная к диетотерапии, является показанием для назначания гиполипидемических препаратов: статинов или фибратов. Статины – ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин – снижают уровень ЛПНП в сыворотке крови, а также обладают противоспалительным эффектом, способствуют улучшению функции эндотелия и непосредственно увеличивают чувствительность к инсулину. Наиболее эффективными являются симвастатин, аторвастатин [9, 24]. Фибраты представлены безафибратом, гемфиброзилом, фенофибратом, ципрофибратом, этофибратом. Однако нет рандомизированных исследований эффективности фибратов у больных с МС [68].
4. Антигипертензионная терапия
В соответствии с рекомендациями по терапии и профилактике АГ (ESH/ECH, 2003) возможно использование любого гипотензивного лекарственного средства при проведении комбинированной или монотерапии АГ у больных с МС. Антигипертензивными препаратами выбора при лечении детей с МС являются α1-адреноблокаторы, селективные β1-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Однако при лечении АГ у больных с МС необходимо учитывать особенности действия антигипертензионных лекарственных средств на углеводный и липидный обмен (табл. 4) [4].
Группа лекарственных средств |
Действия, благоприятные при метаболическом синдроме |
|
α1-Адреноблокаторы |
Повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшая гликемический профиль, корригируют липидный профиль, нормализуют гемостаз, восстанавливают эндотелиальную функцию. Однако α1-адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии МС |
|
β1-Адреноблокаторы |
Обладают антиишемической и антиаритмической активностью |
|
Блокаторы кальциевых каналов |
Повышают чувствительность тканей к инсулину, оказывают вазопротективное и антиатеросклеротическое действие |
|
Ингибиторы АПФ |
Повышают чувствительность тканей к инсулину, обладают нефропротективным действием |
|
Блокаторы АТ1-рецепторов* |
Восстанавливают эндотелиальную функцию, обладают нефропротективным действием. Телмисартан также является частичным агонистом PPARγ-рецепторов |
|
Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов* |
Снижают активность центральной гиперсимпатикотонии, повышают чувствительность периферических тканей к действию инсулина |
| Примечания: *Препараты, которые не применяются у детей. PPARγ-рецепторы – рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR) типа γ. | |
В настоящее время более широко применяются новые тиазидоподобные диуретики – индапамид, ксипамид, которые не влияют на углеводный и липидный обмен, не ухудшают функции почек и способны снижать уровень микроальбуминурии. Не рекомендуется применение, особенно в высоких дозах, тиазидовых и петлевых диуретиков, так как они способствуют повышению концентрации триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП в сыворотке крови.
При назначении комбинированной терапии у пациентов с МС необходимо использовать лекарственные средства, обладающие способностью увеличивать чувствительность тканей к действию инсулина (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов), в комбинации с диуретиками и β1-адреноблокаторами [4].
Профилактика
Основными направлениями профилактики развития МС являются достаточная физическая активность и соответствующая физиологическим потребностям диета. Американская академия педиатрии в качестве профилактики ожирения и МС рекомендует грудное вскармливание на первом году жизни, рациональный выбор продуктов питания, соответствующий возрасту ребенка, и обязательную физическую нагрузку [44].
Диета, предупреждающая развитие избыточной массы тела, предотвращает развитие ИР и МС. Физическая нагрузка, соответствующая возрасту ребенка, предупреждает развитие висцерального ожирения и процесса субклинического воспаления. В частности, показано, что физическая нагрузка в среднем 2,5 часа в неделю способствует повышению уровня содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10, TGF-β) на 36% и снижению концентрации С-реактивного белка, IL-6 на 35% [21].
Список литературы находится в редакции
