Місце біластину в лікуванні алергічного риніту в педіатричних пацієнтів

Алергічний риніт є одним із найпоширеніших хронічних лор-захворювань у дітей. Цю патологію досить рідко діагностують у немовлят, але з дворічного віку спостерігають поступове збільшення її поширеності на 3–4% на рік. На алергічний риніт страждають до 15% дітей віком 13–14 років, і він становить значну частку серед причин звернення до отоларинголога (Aït-Khaled N, еt al. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), 2009). Варто зазначити, що алергічний риніт виявляє значний вплив на якість життя, при цьому захворювання недостатньо часто діагностують і якісно лікують. У наведеному огляді подано сучасні рекомендації з мене­джменту даної патології у педіатричній практиці з урахуванням результатів незалежних клінічних дослі­джень та міжнародних протоколів.

Алергічний риніт (АР) є алергічним захворюванням, що належить до Т-хелперної реакції 2-го типу. У сенсибілізованої людини специфічний IgE (sIgE) до алергену навколишнього середовища зв’язується з опасистими клітинами і базофілами слизової оболонки носа та спричинює двофазну реакцію. На ранній стадії дегрануляція медіаторів запалення (гістамін, лейкотрієни, простагландини, фактор активації тромбоцитів) спричиняє такі симптоми, як чихання та ринорея. У пізній фазі (через декілька годин після впливу) активовані еозинофіли мігрують до слизової оболонки носа та вивільняють додаткові медіатори, які зумовлюють тривале запалення та відчуття закладеності носа.

Діагноз АР ґрунтується на наявності типових симптомів і відповідної алергійної сенсибілізації, що підтвер­джується за допомогою або шкірного прик-тесту (ШПТ), або виявлення sIgE. Типовими симптомами АР є чихання, свербіж та/або нежить, закладеність носа і почервоніння очей, що періодично супрово­джується свербежем. Також можуть спостерігатися головний біль, біль або першіння в горлі, кашель та іноді втрата слуху. Симптоми можуть бути настільки стійкими, що порушують повсякденну діяльність дітей. AР може впливати на сон, концентрацію та успішність дитини у школі.

Клінічними ознаками АР, які виявляють під час огляду дитини, є «алергійне сяйво» (темні кола під очима), складки Денні–Моргана (зморшки під очима), алергічний салют (носова складка), дихання з відкритим ротом і гримаси обличчя через свербіж (Schuler Iv CF, еt al. Allergic Rhinitis in Children and Adolescents, 2021). До інших ускладнень АР відносять середній отит через розвиток обструкції євстахієвої труби та гіпертрофію слизової оболонки носової порожнини з вираженим розростанням аденоїдної та тонзилярної тканини, спричиненим хронічним запаленням. Ці ускладнення можуть супрово­джуватися зниженим апетитом, затримкою росту та обструктивним апное уві сні, а також втомою та змінами настрою. АР і пов’язані з ним супутні захворювання можуть виявляти негативний вплив на життя дитини та її успішність у школі.

Існує тісний зв’язок між АР та бронхіальною астмою (БА): до 1/3 дітей з АР мають астму; до 80% дітей з астмою мають АР (Scadding GK, etal. Allergic Rhinitis in Childhood and the New EUFOREA Algorithm, 2021). Цей зв’язок отримав назву «Концепція єдиних дихальних шляхів» і базується на подібності епітелію, що вистилає верхні й нижні дихальні шляхи, а також тому факті, що імунологічні механізми запалення верхніх і нижніх дихальних шляхів пов’язані між собою. Навіть за відсутності клінічної БА в багатьох дітей з АР розвивається бронхіальна гіперреактивність (Kanda A, et al. Regulation of Interaction between the Upper and Lower Airways in United Airway Disease, 2019). Сам по собі АР вважають чинником ризику розвитку БА.

Найпоширенішими алергійними тригерами в разі АР є кліщі домашнього пилу, пилок трави, бур’янів і дерев, алергени котів і собак, а також цвіль у приміщенні та на вулиці. Для визначення плану лікування АР важливо діагностувати тригери розвитку алергії у дитини. Наявність sIgE або позитивний результат ШПТ не обов’язково означає, що дослі­джуваний алерген спричинює появу симптомів. Наприклад, у дитини з алергією на пилок може виявлятися sIgE або бути позитивним результат ШПТ як на пилок трав, так і на пилок дерев, але при цьому симптоми розвиваються лише під час сезону пилкування трав, що робить сенсибілізацію до пилку дерев нерелевантною через перехресну реакцію з пилком трав. Тому ретельний анамнез впливу умов навколишнього середовища та його зв’язок із симптомами має вирішальне значення.

Раніше вважали, що сезонний АР пов’язаний з алергенами навколишнього середовища, а цілорічний АР – із цілорічним впливом алергенів у приміщенні. Однак зміна клімату та полісенсибілізація значно ускладнюють наведену класифікацію.

Інтермітуючий АР визначають як наявність симптомів АР упродовж менш ніж 4 днів на тиждень або менш ніж 4 тиж поспіль. Персистуючий АР діагностують за наявності симптомів АР упродовж більш ніж 4 днів на тиждень протягом принаймні 1 міс. АР легкого ступеня не чинить вплив на повсякденну активність дитини, АР помірного/тяжкого ступеня порушує сон, фізичну активність, працездатність, навчання.

Клінічно запідозрити АР можна за появи одного або більше з таких симптомів: свербіж, чихання, ринорея, закладеність носа та гіпосмія, які виникають протягом декількох хвилин після контакту з алергеном і тривають до 1–2 год. Пізні симптоми – закладеність носа, гіпосмія, гіперреактивність слизової оболонки та слизові виділення.

Клінічний анамнез має важливе значення для діагностики та профілактики АР у дітей. В анамнезі слід вказати, де і коли виникають назальні симптоми, які чинники забезпечують полегшення або призводять до загострення стану дитини. Особливу увагу варто звернути на такі хімічні речовини та зовнішні чинники, як паління, прийом ліків, вплив домашньої цвілі, пилку дерев, трав, пилових кліщів, алергенів домашніх тварин. Супутні захворювання також слід оцінювати шляхом виявлення їх клінічних проявів, таких як (DoulaptsiM, etal. Differentiating rhinitis in the paediatric population by giving focus on medical history and clinical examination. 2019):

• кашель, хрипи, задишка, що вказує на БА;
• почервоніння очей, сльозотеча свідчать про кон’юнктивіт;
• втома, хропіння, апное сну можуть свідчити про порушення сну;
• низька успішність у школі, порушення мови та навчання, погана концентрація, висока гучність телевізора можуть бути непрямими ознаками, що вказують на проблеми зі слухом через хронічний риносинусит, середній отит із випотом або гіпертрофію аденоїдів;
• іншими супутніми захворюваннями, які слід виключити, є екзема та оральний алергійний синдром (пилково-харчовий синдром).

Обстеження має також передбачати антропометричні вимірювання та оцінку стану шкіри, вух, носа, ротової порожнини, шиї та грудної клітки. Загальна оцінка і огляд є ще актуальнішими в дітей, які отримують терапію, особливо в разі тривалого застосування глюкокортикостероїдів (ГКС), з огляду на їх добре відомі побічні ефекти.

Для огляду носової порожнини, який має важливе значення, можна використовувати передню риноскопію. Як правило, спостерігають виділення (зазвичай водянисті у випадку АР і забарвлені у випадку інфекційного риніту), кірочки, сторонні тіла, викривлення перегородки, перфорацію перегородки, поліпи, набряк слизової оболонки.

Ендоскопія носа не є обов’язковою, але доцільність її проведення слід розглядати за наявності постійних симптомів, щоб виключити анатомічні аномалії або запальні стани. Крім того, вона дає змогу оцінити прохідність носових ходів, розмір аденоїдів або наявність анатомічних порушень. Для діагностики порушення функції дихання необхідно перевірити носовий потік повітря, щоб виявити однобічну або двобічну обструкцію.

У ракурсі індивідуального підходу до фармакологічного лікування та належного спостереження окрім виявлення клінічних ознак слід забезпечити ретельну диференційну діагностику АР. У разі невідповідності між профілем сенсибілізації та розподілом симптомів протягом року або в пацієнтів з «атиповими» клінічними проявами настійно рекомендується проводити детальне дослі­дження. Наприклад, візуалізаційні методи дослі­дження у дітей з АР не є обов’язковими через променеве навантаження, але в разі підозри на синусит показана комп’ютерна томографія носових пазух.

АР слід диференціювати з інфекційним ринітом, зазвичай вторинним щодо вірусних інфекцій, і з неалергічним неінфекційним ринітом, який зазвичай охоплює інші розлади, потенційно пов’язані з ринітом. Він може бути зумовлений впливом зовнішніх подразників, таких як тютюновий дим, гастроезофагеальний рефлюкс, а в дітей старшого віку – гормональною дисфункцією (гіпотиреозом), прийомом специфічних ліків, а також являти собою вазомоторний та ідіопатичний риніт (Roberts G, etal. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2013). Також проводять диференційну діагностику з локальним АР, змішаним ринітом із структурними аномаліями, гіпертрофією аденоїдів та іншими станами, які можуть імітувати хронічний риніт у педіатричних пацієнтів, такими як первинний/вро­джений імунодефіцит, муковісцидоз, первинний хронічний риносинусит або первинна циліарна дискінезія.

З клінічної точки зору АР може супрово­джуватися тими самими симптомами, що й інші захворювання, що утруднює встановлення остаточного діагнозу. За наявності однобічних симптомів, ізольованої закладеності носа, слизово-гнійної ринореї, задньої ринореї з густим слизом та/або без передньої ринореї, болю, носової кровотечі та аносмії слід розглянути альтернативний діагноз. Наприклад, хронічні слизово-гнійні виділення вказують на інфекційний процес, вторинний риносинусит, зумовлений гіпертрофією аденоїдів або анатомічними аномаліями.

Іноді результати тестів на алергію залишаються негативними, незважаючи на сильну клінічну підозру на АР. Таких дітей слід дослі­джувати на наявність локального АР. Це фенотип АР, який характеризується типовими симптомами та анамнезом АР, але при цьому не виявляються sIgE до аероалергенів і залишаються негативними результати ШПТ, але отримують позитивний результат назального провокаційного тесту (НПТ) до одного або кількох алергенів навколишнього середовища.

Поширеність локального АР у дітей зі встановленим хронічним ринітом сильно варіює, коливаючись у різних дослі­дженнях від 0 до 66% (Campo P, etal. Local allergic rhinitis: Implications for management, 2019). У 20–40% пацієнтів із позитивним НПТ виявляють sIgE у слизовій оболонці носа, проте імунні механізми розвитку описаного виду риніту залишаються маловідомими. Цю патологію часто діагностують на підставі клінічних ознак і реакції на лікування. Найпоширенішими збудниками в такому разі є кліщі домашнього пилу, пилок трав і дерев. Візуальна аналогова шкала (ВАШ) є корисним інструментом для оцінки симптомів і моніторингу ефекту лікування.

Хоча вважають, що зі зростанням дитини симптоми захворювання поступово слабшають, у клінічних дослі­дженнях із лікування різних вікових груп такого поліпшення не спостерігали (IberoM, JusticiaJL, et. al. Diagnosis and treatment of allergic rhinitis in children: Results of the PETRA study, 2010).

Для лікування АР рекомендують триетапний підхід. Уникнення алергенів, якщо це можливо, є першим кроком, після чого слід розглянути фармакологічне лікування та, якщо є показання, алерген-специфічну імунотерапію (АСІТ).

Уникнення контакту з алергенами є ефективною стратегією контролю симптомів АР, але її важко досягти. Найважливіші алергени – кліщі домашнього пилу. Вони активно розмножуються у вологих умовах і стійкі до низьких температур. Прання за температури 40 °C знищує близько 90% алергенів, тоді як прання за температури 60 °C – 100% алергенів.

Заходи щодо зменшення кількості алергенів кліщів домашнього пилу передбачають використання акарицидів (хімічних речовин, що вбивають кліщів), непроникних чохлів для матраців, часте прання та чищення, фільтрацію повітря та очищення пилососом за допомогою фільтрів, уникнення використання килимів і штор та усунення вологості. Предмети, які не витримують високих температур, наприклад, м’які іграшки, можна заморожувати за температури –15 °C протягом щонайменше 16 год, що вб’є кліщів домашнього пилу, але не видалить алергени. Застосування акарицидів є найефективнішим способом, хоча для поліпшення контролю симптомів необхідні численні заходи. Тому можна зробити висновок, що описана стратегія може бути лише частиною терапії і модифікацією способу життя, але ніяк не стратегією лікування.

Медикаментозне лікування спрямоване на контроль симптомів АР. Деякі препарати, доступні для лікування АР, не схвалені для застосування в педіатричній популяції, а спосіб розподілу та метаболізму препарату в дітей може значно відрізнятися від такого в дорослих. Крім того, точаться дискусії щодо того, чи дійсно ГКС порушують ріст дитини, а страх перед побічними ефектами робить їх непопулярними серед пацієнтів (Skoner DP, etal. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate, 2000).

З огляду на занепокоєння щодо симптоматичного лікування АР та враховуючи погане досягнення контролю без призначення АСІТ, багато фахівців, перш ніж призначити лікування, обирають підхід «почекаємо і побачимо». Такий вичікувальний підхід можна поставити під сумнів, враховуючи, що потенційні переваги лікування АР не обмежуються поліпшенням контролю симптомів. Наприклад, деякі дослі­дження показують, що лікування АР може допомогти запобігти розвитку в майбутньому полісенсибілізації, а також БА.

Антигістамінні препарати (АГП) ІІ покоління часто є першою лінією за легких або помірних симптомів, особливо коли чихання, свербіж і нежить є основними проявами. Згідно з настановами міжнародної ініціативи АRIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; Алергічний риніт і його вплив на астму), АГП рекомендовані як терапія першої лінії для пацієнтів з легким перебігом АР (­рис. 1; Hossenbaccus L., 2020). Ці препарати демонструють ефективність у покращенні таких симптомів, як чхання, свербіж та ринорея, що підтверджено в клінічних дослідженнях (SubirJ., 2023).

Рис. 1. Лікування АР відповідно до рекомендацій ARIA (адаптовано Subir J., 2023)

АГП характеризуються швидким початком дії, і тому підходять для лікування легкого/помірного інтермітуючого або персистуючого АР. Їх безпека та ефективність добре вивчені. Побічні ефекти виникають рідко, проявляються у вигляді легкої втомлюваності, головного болю, запаморочення або шлунково-кишкових симптомів. Відповідно до сучасних рекомендацій, саме АГП є рекомендованими засобами при терапії АР (табл. 1). Застосування АГП І покоління дітям більше не рекомендується через їхні седативні властивості, що впливають на когнітивні функції, а також антихолінергічний ефект.

Таблиця 1. Варіанти фармакотерапії для лікування АР (адаптовано Subir J., 2023)

На сьогодні, враховуючи часте застосування в педіатричній практиці, варто віддавати перевагу АГП із високою тропністю до Н1-рецепторів та мінімальною кількістю побічних ефектів. Тепер доступні загальні форми, що відпускаються за рецептом і без рецепта.

Біластин, H1-АГП ІІ покоління, показаний для симптоматичного лікування АР, алергічного кон’юнктивіту, що характеризується ринореєю, чиханням і свербежем у носовій порожнині в доро­слих і підлітків віком понад 12 років (табл. 2). Препарат із високою селективністю зв’язує H1-рецептори і має незначну спорідненість з іншими рецепторами, а також демонструє протиалергічні властивості.

Таблиця 2. Відмінності клінічного профілю АГП ІІ покоління (адаптовано Subir J., 2023)

Біластин вирізняється швидким початком дії та тривалим зв’язуванням з H1-рецепторами, що забезпечує препарату тривалу дію. При цьому його антагоністична дія на рівні від 60 до 70% спостерігається навіть через 24 год після прийому. Біластин швидко всмоктується після перорального прийому (пероральна біодоступність 60%), досягаючи максимальної концентрації в плазмі через 1–1,5 год (Church MK, et al. Bilastine: a lifetime companion for the treatment of allergies, 2020). Біластин не зазнає значного метаболізму в печінці, приблизно 95% препарату виводиться в незміненому вигляді з фекаліями (67%) або сечею (33%).

Рекомендована доза біластину становить 20 мг один раз на добу для дорослих і підлітків (віком від 12 років), найкраще приймати препарат принаймні за 1 год до або через 2 год після прийому їжі. Біластин є неседативним АГП, який не проникає в мозок і не впливає на психомоторику, що надзвичайно важливо для збереження працездатності дитини.

В Україні діюча речовина біластин представлена у вигляді препарату Ніксар® компанії Berlin-Chemie. Порівняно з іншими АГП ІІ покоління, Ніксар® у рекомендованій дозі не виявляє антихолінергічних або кардіотоксичних ефектів, тому корекція дози в пацієнтів із порушенням функції нирок або печінки не потрібна.

Ефективність біластину в складі комплексної терапії алергійних захворювань вивчали в ході широкомасштабного дослі­дження 2023 р. «Індійська перспектива» (Subir Jain, etal. Expert opinion on the role of bilastine and bilastine-montelukast combination in the management of allergic rhinitis. An Indian perspective, 2023). Було показано, що комбінована терапія антагоністами лейкотрієнових рецепторів та пероральними H1-АГП може підвищити терапевтичну ефективність щодо денних і загальних назальних симптомів, у тому числі ринореї, чихання та свербежу.

Пацієнти з цілорічним АР можуть отримати більше користі від комбінованої терапії. Синергічна комбінація біластину та антагоніста лейкотрієнових рецепторів чинить подвійну дію як на ранню, так і пізню фазу алергічних реакцій у пацієнтів з АР. На думку експертів, біластин у складі комбінованої терапії є привабливим варіантом лікування для обраної групи пацієнтів (особливо із гіперреактивними захворюваннями дихальних шляхів, такими як БА), які для досягнення кращих результатів потребують застосування препаратів обох класів. Тому Ніксар® може бути з успіхом призначений у складі комплексної терапії не лише АР, а й супутнього кон’юнктивіту, особливо в пацієнтів із високим ризиком розвитку БА чи з обтяженим сімейним анамнезом.

У 2020 р. було опубліковано переконливі результати застосування біластину в дітей молодшого шкільного віку. Біластин, АГП ІІ покоління, схвалений у Європі для лікування алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки в дорослих і дітей віком ≥6 років. Фармакокінетичні дані щодо дітей віком 6–11 років були отримані в дослі­дженні, у якому діти (2–11 років) з алергічним ринокон’юнктивітом або кропив’янкою отримували біластин перорально (10 мг/добу).

Дані про максимальну концентрацію в плазмі (Cmax) і площу під кривою концентрації в плазмі (AUC) порівнювали з даними фармакокінетики у дорослих із 7 клінічних дослі­джень (біластин у дозі 20 мг/добу). Дані про безпеку для дітей віком 6–11 років були отримані в ході рандомізованого контро­льованого дослі­дження III фази за участю дітей (2–11 років) з алергічним ринокон’юнктивітом або хронічною кропив’янкою, які протягом 12 тиж отримували біластин у дозі 10 мг один раз на добу або плацебо. Значення експозиції та Cmax у дітей (6–11 років) і дорослих були подібними: середнє співвідношення педіатричних/дорослих AUC0–24 і Cmax становило 0,93 і 0,91 відповідно. У дітей віком 6–11 років, які отримували біластин у дозі 10 мг або плацебо, істотної різниці в частоті побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням, виявлено не було.

Тому аналіз фармакокінетики й безпеки біластину в дітей віком 6–11 років показує релевантність педіатричної дози препарату 10 мг і підтвер­джує, що профілі безпеки біластину та плацебо подібні (Rodriguez M, etal. Pharmacokinetics and safety of bilastine in children aged 11 years with allergic rhinitis or chronic urticaria, 2020).

Результати іншого дослідження Zoltan Novak et al. (2016), яке було присвячене оцінці безпеки та переносимості біластину в дозі 10 мг при прийомі протягом 12 тиж у дітей з алергічними захворюваннями, продемонстрували, що частота побічних явищ, які виникали під час лікування (treatment-emergent adverse events, TEAEs), була подібною в обох групах: 31,5% пацієнтів (n=82) у групі біластину 10 мг та 32,5% пацієнтів (n=81) у групі плацебо не мали жодних TEAEs, а різниця між групами склала 0,99% (95% довірчий інтервал: -9,10, 7,10) за основним показником. Не було виявлено статистично значущих відмінностей між групами лікування щодо частоти TEAEs або пов’язаних з TEAEs явищ (рис. 2) у популяції в цілому або за віковими підгрупами (Novak Z, et al. Safety and tolerability of bilastine 10 mg administered for 12 weeks in children with allergic diseases, 2016).

Рис. 2. Діти (%) з будь-якими TEAE у популяції в цілому або за віковим діапазоном

Тому Ніксар® є ефективним засобом лікування АР та кропив’янки в дітей, а дозування 10 мг і одноразовий прийом значно підвищують результативність терапії.

Ніксар® у дозуванні 10 мг випускається у формі таблеток, що диспергуються в ротовій порожнині (орально-дисперсних таблеток, ОДТ). ОДТ мають значні переваги при застосуванні в педіатричній практиці, оскільки можуть використовуватися в дітей різного віку, в тому числі в пацієнтів, які мають труднощі з ковтанням традиційних пероральних лікарських форм. За необхідності, особливо для дітей молодшого віку, ОДТ біластину можна розчинити в невеликій кількості рідини (наприклад, в одній чайній ложці води) безпосередньо перед прийомом (рис. 3). Така можливість дозволяє адаптувати прийом препарату до потреб конкретного пацієнта та підвищує комплаєнс.

Рис. 3. Переваги форми таблеток Ніксар® 10 мг, що диспергуються в ротовій порожнині

Висновки

Значення АР виходить далеко за межі його, здавалося б, нешкідливого перебігу. Симптоми захворювання та зв’язок із БА підкреслюють клінічну важливість АР, зумовлюючи необхідність комплексного підходу до діагностики й лікування описаної патології. Діагностичний підхід у разі АР ґрунтується на клінічних проявах і результатах клініко-лабораторних дослі­джень.

Стратегії лікування передбачають уникнення алергенів, фармакотерапію та потенційну АСІТ. АГП відіграють ключову роль у мене­джменті АР. Сучасний препарат Ніксар® з успіхом використовують у практиці як алергологи, так і отоларингологи з огляду на високу ефективність, вибірковість впливу на гістамінові рецептори та мінімальну кількість побічних ефектів.

Підготувала Катерина Пашинська