Екзокринна недостатність підшлункової залози в дітей: ​виклики в лікуванні

Муковісцидоз (МВ) є основною етіологічною причиною екзокринної недостатності підшлункової залози (ЕНПЗ) у дітей, за ним слідують хронічний панкреатит, синдром Швахмана–Даймонда та інші генетичні захворювання. Лікування ЕНПЗ у педіатричній популяції пов’язане з низкою специфічних викликів, у тому числі складнощами ранньої діагностики, обмеженою доступністю діагностичних тестів та недостатньою кількістю спеціалізованих педіатричних панкреатологічних центрів. Замісна ферментна терапія (ЗФТ) підшлункової залози (ПЗ) є основою лікування ЕНПЗ, проте в дітей раннього віку часто виникають труднощі з її застосуванням.У цьому огляді детально описано всі розлади, які проявляються при ЕНПЗ в дитячому віці, а також їх лікування. Висвітлено проблеми, пов’язані з діагностикою ЕНПЗ в дитячій віковій групі, особливу увагу приділено труднощам, що виникають при призначенні ЗФТ дітям.

Вступ

ЕНПЗ характеризується недостатньою секрецією панкреатичних ферментів та/або бікарбонату натрію, що призводить до порушення всмоктування поживних речовин у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) [1]. ПЗ має значний функціональний резерв, і явна стеаторея не виникає, доки не буде зруйновано приблизно 90% тканини ПЗ, а рівень панкреатичних ферментів не знизиться до 5–10% від фізіо­логічної норми [2, 3].

Хоча ПЗ бере участь у перетравленні всіх макроелементів, при ЕНПЗ переважно уражається ліпаза, що призводить до порушення всмоктування жирів і жиророзчинних вітамінів [2]. На ранніх стадіях ЕНПЗ може бути складно діагностувати через її рідкісність та неспецифічні симптоми з боку ШКТ.

Найпоширенішими причинами ЕНПЗ у дорослих є хронічний панкреатит, МВ, цукровий діабет, запальні захворювання кишечнику (ЗЗК) та рак ПЗ [1, 4–7]. ЕНПЗ у дорослих відносно добре вивчена, і існують різні клінічні настанови щодо її лікування [8–11]. Незважаючи на наявність спільних рис у перебігу ЕНПЗ у дітей і дорослих, існують ключові відмінності в етіології захворювання, а також специфічні проблеми в лікуванні ЕНПЗ у дітей раннього віку.

МВ є найбільш поширеним і добре вивченим захворюванням, що спричиняє ЕНПЗ у дітей. Більшість рекомендацій з лікування ЕНПЗ ґрунтуються на експертному консенсусі, що базується на настановах з лікування МВ. Поза межами МВ прояви ЕНПЗ може бути важко розпізнати через її рідкісність та обмежену доступність педіатричних панкреатологічних центрів. Існує також недостатня кількість високоякісної літератури щодо лікування ЕНПЗ в цій популяції.

Причини виникнення ЕНПЗ

Первинні причини ЕНПЗ

ЕНПЗ може бути первинною, коли зменшується об’єм паренхіми ПЗ, або вторинною, коли вона зумовлена непанкреатичними причинами. До первинних панкреатичних причин належать кілька генетичних синдромів або хронічний панкреатит, що призводить до втрати об’єму та функції паренхіми ПЗ. Після МВ відомими первинними причинами ЕНПЗ у дітей є хронічний панкреатит та синдром Швахмана–Даймонда [12–14].

Інші генетичні синдроми, такі як синдром Йохансона–Блізарда, синдром Пірсона–Марроу, синдром Жене, аплазія/гіпоплазія ПЗ та дефіцит окремих ферментів ПЗ, трапляються рідко [13, 15, 16] (табл. 1). На відміну від дорослих, панкреатектомія для лікування нео­плазії ПЗ, що призводить до ЕНПЗ, у дітей є відносно рідкісним явищем [12].

Таблиця 1. Причини виникнення ЕНПЗ у дітей

Вторинні причини ЕНПЗ

Вторинна панкреатична недостатність може бути наслідком зниження стимуляції секреції ПЗ при запальних захворюваннях слизової оболонки дванадцятипалої кишки, таких як рефрактерна целіакія або ЗЗК з дуоденітом, що може призвести до зниження вивільнення холецистокініну з ушко­джених клітин кишечнику [2, 14] (див. таблицю 1). Іншими причинами вторинної недостатності ПЗ є неправильне змішування секрету ПЗ з кишковим умістом при таких станах, як операції на верхніх відділах ШКТ або інактивація панкреатичної ліпази та коліпази через надмірну кислотність кишкового вмісту (див. таблицю 1).

Транзиторна недостатність ПЗ, відносно маловивчене явище, спостерігається при тяжкому недоїданні, поствірусному стані або після травми ПЗ [91, 92]. Часто спостерігають зниження активності панкреатичної амілази та ліпази в немовлят, імовірно, пов’язане із затримкою дозрівання травної системи. Це може не спричинювати жодних симптомів мальабсорбції, оскільки ліпаза, що міститься в грудному молоці, та амілаза слини мають компенсаторну активність [93, 94].

Клінічні прояви ЕНПЗ

Стеаторею спостерігають при тяжкому перебігу ЕНПЗ, зазвичай вона проявляється у вигляді об’ємних, з неприємним запахом, маслянистих випорожнень у підгузку немовляти, про які повідомляють особи, що здійснюють догляд [13].

Як і в дорослих, у дітей старшого віку та підлітків стеаторея може проявлятися у вигляді об’ємних жирних випорожнень, які буває важко змити. Інші симптоми ЕНПЗ охоплюють хронічні рідкі випорожнення, втрату або недостатній набір ваги, вовчий апетит, здуття живота та надмірний метео­ризм [17]. Також часто спостерігають недоїдання і поганий стан кісток [95].

У пацієнтів із недіагностованою ЕНПЗ або пацієнтів, які не отримують жиророзчинних вітамінів, також може спостерігатися дефіцит жиророзчинних вітамінів (A, D, E і K) [15].

На ранніх стадіях діагностувати ЕНПЗ важко через рідкісні й неспецифічні симптоми з боку ШКТ. Крім того, симптоми ЕНПЗ збігаються із проявами інших захворювань ШКТ.

Діагностика ЕНПЗ

Непрямі тести функції ПЗ

Тести на функцію (ПЗ) поділяють на непрямі і прямі, причому непрямі тести, які здебільшого базуються на аналізі калу, є неінвазивними, але менш надійними на ранніх стадіях ЕНПЗ. Серед цих тестів «золотим стандартом» для визначення мальабсорбції жиру вважають коефіцієнт абсорбції жиру з нормальними значеннями ≥93% для пацієнтів старше 6 міс. і ≥85% для немовлят молодше 6 міс. [92, 96, 97].

Іншим корисним скринінговим тестом є визначення вмісту в калі панкреатичної еластази, який, порівняно з коефіцієнтом абсорбції жиру, має нижчу чутливість (~25%), але вищу специфічність (96,4%) щодо виявлення ЕНПЗ [98, 99], при цьому значення <200 мкг/г калу вказує на ЕНПЗ, з подальшою класифікацією на легку/помірну (100–200 мкг/г) і тяжку (<100 мкг/г) форми [100, 101].

Додатковим неінвазивним методом є 13С-змішаний тригліцеридний дихальний тест, однак його застосування обмежене через недоступність у багатьох країнах та складність проведення у немовлят і дітей молодшого віку [17, 103].

Прямі тести функції ПЗ

Прямі (стимуляційні) тести функції ПЗ, такі як ендоскопічна ультразвукова діагностика зі стимуляцією холецистокініном або секретином, характеризуються вищою чутливістю і специфічністю порівняно з непрямими методами, проте їх застосування обмежене високою вартістю та доступністю лише в спеціалізованих центрах [2, 92, 98, 104].

Радіологічні дослі­дження

Ультразвукове дослі­дження зазвичай є першим кроком для оцінки анатомії ПЗ, однак для більш детального вивчення структури залози та виявлення патологічних змін застосовують комп’ютерну томографію або магнітно-резонансну холангіопанкреатографію [106, 107].

Додатковим цінним інструментом діагностики є ендоскопічне ультразвукове дослі­дження, яке не лише забезпечує високоякісну візуалізацію, але й дає змогу проводити прицільну біопсію тканин у випадках, коли це необхідно для уточнення діагнозу.

Ведення пацієнтів з ЕНПЗ

ЗФТ, що доповнюється жиророзчинними вітамінними добавками, є наріжним каменем лікування ЕНПЗ. Рекомендації щодо дозування ЗФТ у дітей здебільшого базуються на експертних настановах із лікування МВ, що відображено як у європейських, так і в північноамериканських протоколах [96, 108–111]. Дозування ЗФТ визначають за віком пацієнта, кількістю та якістю споживаної їжі або вмістом жиру в раціоні, при цьому розрахунок на основі споживання жирів вважають більш фізіо­логічним, хоча й складнішим для практичного застосування [96, 108, 112].

Рекомендовані дози ЗФТ варіюють від 2000–4000 одиниць ліпази на 120 мл дитячої суміші для немовлят до складніших схем для старших дітей, із максимальною добовою дозою 10 000 ОД/кг/добу [96, 108, 110, 113, 114]. Особливу увагу слід приділяти введенню ЗФТ при ентеральному харчуванні, хоча доказова база щодо оптимальних протоколів обмежена [117, 118].

Комплексний підхід до лікування ЕНПЗ передбачає участь дієтолога та регулярний моніторинг рівня жиророзчинних вітамінів, що є критичним для оптимізації нутритивного статусу пацієнтів та запобігання ускладненням [32, 96, 122].

Специфічні виклики застосування ЗФТ у дітей

У лікуванні ЕНПЗ у немовлят і дітей раннього віку, які не здатні ковтати капсули, застосовують інкапсульовані препарати ЗФТ у формі мікрокульок або мікросфер [13]. Ці ферменти вводять шляхом відкриття капсул і змішування їх вмісту з м’якими харчовими сумішами, що мають рН 4,5 або нижче, причому важливо уникати тривалого контакту мікрокульок з їжею, що має рН >7 [13].

У немовлят може виникнути потреба в тимчасовому перевищенні максимальної добової дози, що підтвер­джується даними реєстру Фонду МВ (CFF), які показують середню дозу близько 1500 од. ліпази/кг/годування [110].

Незважаючи на адекватне дозування ЗФТ, у деяких пацієнтів може спостерігатися недостатній приріст маси тіла та збереження симптомів ЕНПЗ, що потребує частого перегляду дозування з урахуванням росту дитини [112].

Особливі труднощі виникають при застосуванні ЗФТ у шкільному середовищі, де важливо забезпечити прийом препарату безпосередньо перед прийомом їжі або під час нього [112]. У випадках стійких симптомів може бути розглянута можливість додаткової супресії кислотності або використання препаратів ЗФТ з бікарбонатом [123, 124].

Якщо, незважаючи на оптимізацію терапії, спостерігається неадекватна відповідь на лікування, що проявляється тривалою стеатореєю та недостатнім набором ваги, необхідно провести додаткове обстеження для виявлення можливих супутніх патологій або альтернативних причин мальабсорбції (табл. 2) [125].

Таблиця 2. Фактори, які слід враховувати в разі поганої відповіді на ЗФТ та збереження симптомів ЕНПЗ

Окремі синдроми, пов’язані з ЕНПЗ у дітей

ЕНПЗ у дітей може бути спричинена різноманітними генетичними синдромами та захворюваннями, кожне з яких має свої унікальні особливості та потребує специфічного підходу до діагностики й лікування.

МВ є найпоширенішою причиною ЕНПЗ у дітей. При цьому захворюванні ураження ПЗ починається ще внутрішньоутробно через дисфункцію білка CFTR, що призводить до обструкції проток і руйнування залози [13, 19]. Близько 85% пацієнтів з МВ мають ЕНПЗ [21], яка потребує пожиттєвої ЗФТ, дієти з високим умістом жирів та специфічних вітамінних добавок [96, 108].

Синдром Швахмана–Даймонда характеризується комбінацією ЕНПЗ, недостатності кісткового мозку та підвищеного ризику розвитку лейкемії [33–36]. Панкреатична недостатність при цьому синдромі зумовлена зменшенням маси ацинарних клітин, які заміщуються жировою тканиною [35–37, 140]. Лікування передбачає мультидисциплінарний підхід, у тому числі гематологічну підтримку та ЗФТ.

Синдром Йохансона–Блізарда є рідкісним генетичним розладом із характерними фенотиповими ознаками, такими як аплазія волосяного покриву голови, вади розвитку зубів, мікроцефалія та ЕНПЗ [45–49]. Панкреатична недостатність при цьому синдромі пов’язана з первинною недостатністю розвитку ацинусів ПЗ [16, 50, 51].

Синдром Пірсона–Марроу ПЗ є мітохондріальним захворюванням, при якому ЕНПЗ спостерігається приблизно в половини пацієнтів [53]. На відміну від інших синдромів, при цьому стані ПЗ зазнає фіброзних змін. Захворювання також характеризується гематологічними порушеннями й ураженням інших органів [16, 54].

Синдром Жене, також відомий як асфіктична торакальна дистрофія, є рідкісним аутосомно-рецесивним захворюванням, що характеризується аномаліями розвитку грудної клітки, дихальними розладами, карликовістю та ЕНПЗ [59, 60]. Панкреатична недостатність при цьому синдромі зумовлена фіброзом ПЗ [61, 62].

Окрім вищезазначених синдромів ЕНПЗ у дітей може бути спричинена ізольованими дефіцитами панкреатичних ферментів [75], агенезією ПЗ [51] та хронічним панкреатитом [12, 143]. Кожен із цих станів потребує індивідуального підходу до діагностики й лікування, часто із ЗФТ та комплексним мультидисциплінарним доглядом [145, 148].

Висновки

Етіологічні умови, що спричиняють ЕНПЗ у дітей, відрізняються від таких у дорослих, а їх лікування супрово­джується певними викликами. З метою оптимізації клінічного результату клініцисти повинні мати високий рівень підозри щодо цього захворювання для ранньої діагностики й агресивного лікування. ЗФТ є наріжним каменем лікування ЕНПЗ разом із жиророзчинними вітамінними добавками.

Реферативний огляд Sankararaman S., Schindler T. (2023) Exocrine Pancreatic Insufficiency in Children – Challenges in Management. Pediatric Health Med Ther. Oct 26;14:361–378. doi: 10.2147/PHMT.S402589.

Підготувала Анна Сочнєва