Рідкісна хромосомна патологія в дитини з уродженими вадами розвитку

Хромосомній патології належить істотна роль в етіології спадкових уроджених захворювань людини. Діагностика хромосомної патології здійснюється цитогенетичними методами. Основними показниками для дослідження каріотипу в новонароджених і дітей раннього віку є вроджені вади розвитку, мікроаномалії, внутрішньоутробна гіпотрофія, затримка в розвитку [1]. Встановлення природи хромосомопатії та детальний опис клінічної картини забезпечують більш точне визначення фено-генотипічних кореляцій при різних варіантах хромосомного дисбалансу, що є необхідною основою для опису нових та уточнення рідкісних хромосомних синдромів [2].

Метою роботи було уточнення діагнозу в дитини з уродженими вадами розвитку та затримкою стато-моторного і психічного розвитку.

Матеріал і методи дослідження

Було проведено детальне клініко-генеалогічне та цитогенетичне дослідження пробанда З. Аналіз каріотипу здійснювали із використанням препаратів метафазних хромосом лімфоцитів периферичної крові, приготованих за стандартною методикою та забарвлених за GTG- та С-методами [3]. Візуалізацію хромосом проводили на мікроскопі «Micros» (Австрія) при збільшенні х 1000. Ідентифікацію хромосом здійснювали відповідно до ISCN (International System for Human Cytogenetic Nomenclature, 2009 р.) [5]. Дитині були проведені загальноклінічні дослідження крові й сечі, біохімічний аналіз крові, уринолізис сечі, ультразвукове обстеження органів черевної порожнини, електрокардіографію, електроенцефалографію, магнітно-резонансну томографію головного мозку. Дитина була консультована педіатром, генетиком, неврологом, окулістом лікарні та кардіохірургом клініки «Охматдит» м. Києва.

Результати досліджень та їх обговорення

Клініко-генеалогічне обстеження: пробанд З., хлопчик віком 12 міс., народився від першої вагітності, вчасних пологів при терміні 41 тижд., доношений, з вагою 3620 г, довжиною тіла 53 см. Батьки здорові, не є родичами. При народженні в дитини було діагностовано вроджену ваду серця: декстракардія, дефект міжшлуночкової перегородки, аневризма міжпередсердної перегородки. При клінічному огляді дитини виявлено такі ознаки:

– гіпотрофія;

– мікроцефалія;

– коротка широка шия;

– косоокість збіжного типу;

– низько розташовані деформовані вуха;

– готичне піднебіння;

– мікрогнатія;

– макроглосія;

– низький тембр голосу;

– поперечна борозна на долонях;

– двобічний крипторхізм;

– дифузна м’язова гіпотонія;

– виражена затримка стато-моторного розвитку (дитина голову тримає в положенні на животі невпевнено, перевертається на боки, самостійно не сидить, не сідає, не стоїть і не ходить);

– виражена затримка психо-передмовного розвитку.

На електроенцефалограмі сну домінувала повільнохвильова активність із частотою 4-5 Гц, амплітудою до 160 мкВ, на фоні якої періодично реєструвалися розряди гострих хвиль, переважно в лобно-скроневій ділянці справа. У фазі швидкого сну відзначалися екзальтовані сонні веретена у вигляді активності з частотою 15-16 Гц, амплітудою до 170 мкВ, із загостреними вершинами, переважно в центральних відведеннях. Відзначалися спалахи білатерально-синхронних θ-, δ-коливань з амплітудою до 360 мкВ, переважно в скронево-потиличній ділянці. На фоні гіперсинхронної біоелектричної активності мозку відзначалася пароксизмальна активність у лобно-скроневій ділянці справа. Наявні ознаки вираженої дисфункції серединних структур мозку. На магнітно-резонансній томограмі головного мозку – ознаки зовнішньої та внутрішньої гідроцефалії (розширення субарахноїдальних просторів і міжпівкульної щілини; збільшення об’єму бокових шлуночків із переважним розширенням тіл і задніх рогів, базальних цистерн та IV шлуночка); ділянки гіпотрофії кори у вигляді порушень формування кори головного мозку, низького рівня диференціації сірої та білої речовин (рис. 1).

При цитогенетичному аналізі метафазних хромосом у каріотипі пробанда в усіх 50 проаналізованих клітинах виявлено додаткову маркерну метацентричну хромосому, позначену як +mar; тобто каріотип пробанда З. – 47,ХУ,+mar (рис. 2).

Mar-хромосоми посідають особливе місце серед хромосомної патології людини. Частота їх виявлення серед фенотипічно здорових індивідуумів коливається в межах 0,67-1,5 на 1000 людей [4], зростаючи до 0,27 на 1000 серед хворих із розумовою відсталістю та вродженими вадами розвитку [7] (причому в 40% випадків вони є успадкованими [6]). Цитогенетичний аналіз батьків пробанда показав, що ця хромосомна перебудова виникла de novo. Каріотип матері – 46,ХХ; батька – 46,ХУ. Важливо те, що клінічне значення маркерної хромосоми встановлюється не тільки її походженням з певної хромосоми, але, головним чином, наявністю у ній конкретних послідовностей еухроматинових районів цієї хромосоми. Однак через маленький розмір та брак помітного диференційного забарвлення визначити походження та молекулярний склад маркерної хромосоми пробанда методами класичної цитогенетики неможливо, що ускладнює діагностику відповідного хромосомного синдрому та клінічний прогноз. Дати детальний опис маркерної хромосоми можуть сучасні методи молекулярно-цитогенетичного аналізу. Слід зазначити, що багатопланові дослідження з молекулярно-цитогенетичної діагностики проводяться в невеликій кількості клініко-цитогенетичних лабораторій світу, що зумовлено їх методичною складністю та відносно високою вартістю. У нашому випадку такий аналіз був проведений співробітниками лабораторії молекулярної цитогенетики нервово-психічних захворювань Московського НДІ педіатрії та дитячої хірургії. Установлено, що хромосома mar у пробанда – це ізохромосома за коротким плечем 18 хромосоми – і(18)(р10). Таким чином, уточнений каріотип – 47,ХУ,+і(18)(р10).

Результати проведених цитогенетичних і молекулярно-генетичних досліджень дали змогу скласти клінічний прогноз для дитини, що має велике значення як для передбачень порушень розвитку індивіда, так і для розробки ефективної корекції цих порушень. Остання зокрема включає психосоціальну адаптацію та реабілітацію, оскільки в 50% таких пацієнтів розвивається тривожність, у кожного 4-го – психотичні або емоційні розлади [10], які потребують комплексного лікування з поведінковою корекцією [9]. Краніофаціальні аномалії, що спостерігаються у пацієнта, порушення стато-моторного розвитку та ментальна ретардація відповідають літературним даним; наявні вади серця, за даними деяких авторів, трапляються рідко. Наявні в дитини особливості дерматогліфічних ознак не описані широко в літературі; ймовірно, вони є результатом індивідуального поліморфізму клінічної маніфестації [8]. Детальний клінічний та цитогенетичний аналіз, що був представлений у цій роботі, має важливе значення для виявлення таких хромосомних аномалій, а також для визначення ролі дисбалансу районів короткого плеча хромосоми 18(р10) у розвитку порушень онтогенезу.

Висновки

1. Встановлена наявність у каріотипі пробанда додаткової метацентричної хромосоми, яка виникла de novo.

2. Вроджені вади розвитку в пробанда зумовлені тетрасомією за коротким плечем хромосоми 18; загалом вони відповідають літературним даним, відрізняючись за індивідуальним поліморфізмом клінічних проявів.

3. Результати детального клінічного та цитогенетичного аналізу дають змогу розробити та оптимізувати комплекс лікувальних і психореабілітаційних заходів для спостережуваного пацієнта.

Література

1. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Черныш В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. – Ростов-на-Дону: Молот, 1999. – 192 с.
2. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Черныш В.Н. Медицинская цитогенетика (учебное пособие). – М.: Медпрактика, 2006. – 300 с.
3. Зерова-Любимова Т.Е., Горовенко Н.Г. Цитогенетичні методи дослідження хромосом людини (методичні рекомендації). – Київ, 2003. – 23 с.
4. Рубцов Н.Б., Карамышева Т.В., Гайнер Т.А. Сверхчисленные маркерные хромосомы // Медицинская генетика. – 2003. – Т. 2, № 6. – С. 248-258.
5. ISCN (2009). An international system for human cytogenetic nomenclature // Eds. L.G. Schaffer, M. L. Slovak, L. J. Campbell. Basel: S. Karqer. – 2009. – 128 р.
6. Finelli P., Cavalli P., Giardino D. et al. FISH characterization of a supernumerary r(1)(::cen->q22::q22->q21::) chromosome associated with multiple anomalies and bilateral cataracts. Am. J. Med. Genet. 2001; 104 (2): 157-164.
7. Giardino D., Finelli P., Russo S. et al. Small familial supernumerary ring chromosome 2: FISH characterization and genotype-phenotype correlation. Am. J. Med. Genet. 2002; 111 (3): 319-323.
8. Plaiasu V., Ochiana D., Motei G., Georgescu A. Rare Chromosomal Disorder – Isochromosome 18p Syndrome. Maedica (Buchar). 2011; 6 (2): 132-136.
9. Swingle H.M., Ringdahl J., Mraz R., Patil S., Keppler-Noreuil K. Behavioral management of a long-term survivor with tetrasomy 18p. Am. J. Med. Genet. A. 2006; 140 (3): 276-280.
10. Zavala J., Ramirez M., Medina R., Heard P. et al. Psychiatric syndromes in individuals with chromosome 18 abnormalities. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2010; 153B (3): 837-845.