Респіраторний епітелій як ключова мішень запального процесу різної етіології

М.Н. Гарас

С.І. Тарнавська

О.К. Колоскова

Респіраторні захворювання залишаються однією з найпоширеніших проблем у педіатричній практиці, потребуючи постійного пошуку нових ефективних і безпечних методів лікування. Останніми роками значну увагу привертає застосування ектоіну – природної амінокислоти з унікальними захисними властивостями. У наведеній оглядовій статті узагальнено результати дослі­джень, проведених в Україні та за кордоном, щодо ефективності ектоінумісних препаратів, зокрема препарату Ектобріс, у лікуванні різноманітних респіраторних патологій у дітей.Ключові слова: ектоін, респіраторні захворювання, педіатрія, бронхіальна астма, гострі респіраторні захворювання, епітелій дихальних шляхів, протизапальна дія, бронхообструкція.

Запалення є фундаментальним фізіологічним механізмом захисту організму, що відіграє ключову роль у патогенезі багатьох захворювань дитячого віку. Цей складний процес лежить в основі широкого спектра патологічних станів, у тому числі таких як травми, ураження шлунково-кишкового тракту та респіраторної системи. Запальна реакція являє собою комплексну відповідь організму на різноманітні подразники як інфекційної, так і неінфекційної природи, і може мати різноманітні клінічні прояви та наслідки.

Патофізіологія запалення у дітей має свої особливості, обумовлені незрілістю імунної системи та специфікою метаболічних процесів зростаючого організму. Запальний процес передбачає складну взаємодію розчинних факторів і клітинних компонентів, що забезпечують підтримку гомеостазу в умовах впливу зовнішніх чинників. Розуміння цих механізмів є критично важливим для розробки ефективних терапевтичних стратегій у педіатрії.

Особливу увагу в сучасній педіатричній практиці привертають запальні процеси, асоційовані з посттравматичним стресовим розладом (ПТСР). Це особливо актуально для дітей, які пережили військові конфлікти або інші травматичні події. Дослі­дження останніх років демонструють тісний зв’язок між ПТСР і підвищеним рівнем прозапальних маркерів в організмі [1]. Ці дані підкреслюють важливість комплексного підходу до лікування ПТСР у дітей, що охоплює не лише психотерапевтичні методи, а й заходи, спрямовані на модуляцію запальних процесів.

COVID-19 у педіатричній популяції є унікальною моделлю для вивчення інфекційно-запальних процесів. Особливо характерним для дітей і підлітків є мультисистемний запальний синдром (MIS-C), асоційований із COVID-19. Він характеризується гіперзапальною реакцією, що може уражати різні органи і системи.

Примітно, що в дітей виявлено значні відмінності в запальній відповіді порівняно з дорослими. Зокрема, рівні прозапальних факторів, таких як С-реактивний білок і прокальцитонін, а також загальна кількість лейкоцитів можуть варіювати і не завжди корелюють із тяжкістю захворювання [2].

При MIS-C у дітей спостерігають локальне підвищення концентрації секреторного IgA, IgM та IgG. Ці зміни відображають специфічну імунну відповідь на вірусну інфекцію і підкреслюють важливість мукозального імунітету в захисті організму дитини [3]. Рецептори епітеліоцитів взаємодіють із вірусом і сприяють його проникненню в клітини. Отже, одним з основних факторів, який впливає на сприйнятливість до SARS-CоV-2, є експресія рецепторів, і що вона нижча, то менше проникнення вірусу і менш важкий перебіг інфекції [4].

Респіраторний епітелій відіграє критичну роль у захисті організму дитини від патогенів та шкідливих факторів навколишнього середовища. Він виконує не лише бар’єрну функцію, а й бере активну участь у імунологічному захисті. Респіраторний епітелій містить велику кількість патерн-розпізнавальних рецепторів, які активують вро­джену імунну систему та ініціюють каскад реакцій, що призводять до розвитку адаптивної імунної відповіді. Зокрема, він відіграє ключову роль у вивільненні захисного IgА, а також алармінів – прозапальних і регуляторних цитокінів [5].

При хронічних запальних захворюваннях, таких як бронхіальна астма (БА) й атопічний дерматит, порушення регуляції відповіді епітеліоцитів або бар’єрної функції можуть бути рушійною силою розвитку захворювання. Таким чином, респіраторний епітелій відіграє життєво важливе значення у разі хронічних запальних захворювань, тому збереження його цілісності та функціональності є ключовим фактором у профілактиці та лікуванні респіраторних захворювань у дітей.

Багатофункціональна роль ектоіну як природного захисника

У контексті захисту респіраторного епітелію особливу увагу дослідників привертає ектоін – природна амінокислота, синтезована галофільними мікроорганізмами в умовах екстремальних екологічних стресів. Ця сполука виявляє унікальні властивості, зокрема здатність формувати стабільну гідрофільну оболонку навколо епітеліальних клітин без втручання у їхні метаболічні процеси. Така характеристика обумовлює потенціал ектоіну як перспективного засобу для захисту респіраторного тракту від різноманітних ушко­джуючих факторів.

Багатофункціональна роль ектоіну як природного захисника клітин базується на його молекулярних особливостях. Будучи похідною амінокислоти, ектоін синтезується екстремофільними мікроорганізмами для адаптації до несприятливих умов середовища, в тому числі інтенсивного ультрафіолетового опромінення, екстремальних значень pH та температури. В клітинах цих організмів ектоін виконує важливі функції: стабілізує біологічні макромолекули, підтримує тургор і забезпечує загальний клітинний захист [6].

Механізм дії ектоіну ґрунтується на формуванні так званого ектоін-гідрокомплексу – специфічної водної оболонки навколо білкових молекул. Цей комплекс формує захисний бар’єр, який запобігає адгезії алергенів, пилових часточок та мікробних збудників до поверхні слизової оболонки (рис. 1). Крім того, ектоін виявляє протизапальні та мембраностабілізувальні властивості, що робить його ефективним у захисті клітинних мембран від запальних реакцій [7].

Рис. 1. Властивості молекули ектоіну [7]

Унікальні водозв’язувальні властивості ектоіну зумовлюють формування на поверхні слизових оболонок стабільного гідратаційного шару. Цей шар не лише забезпечує фізичний захист епітелію, а й сприяє підтриманню оптимального гідратаційного балансу тканин, що є критичним для нормального функціонування респіраторного епітелію.

Систематичні огляди і клінічні дослі­дження демонструють ефективність ектоіну при різноманітних запальних захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів у дітей [8]. Зокрема, ектоін показав позитивні результати при лікуванні алергічного риніту, БА та інших респіраторних патологій як алергічного, так і неалергічного ґенезу.

Так, наприклад, ектоін здатен обмежувати запальний каскад на рівні мембран дихальних шляхів, зменшувати нейтрофільну запальну реакцію, що важливо при ХОЗЛ. Сукупність протизапальних і зволожувальних властивостей обґрунтовують доцільність його застосування при захворюваннях, де захист клітинної мембрани є фундаментальним.

Респіраторний цитопротектор Ектобріс на основі ектоіну

Оригінальним респіраторним цитопротектором на основі ектоіну є препарат Ектобріс (ТОВ «Юрія-ф­арм»), призначений для підтримання цілісності, захисту та відновлення клітин при запальних захворюваннях дихальних шляхів. Ефективність препарату була підтвер­джена результатами клінічних дослі­джень, зокрема дослі­дженням, проведеним на базі обласної дитячої лікарні м. Чернівці. У цьому дослі­дженні взяли участь 78 пацієнтів хворих на БА [9].

Для оцінки ефективності Ектобрісу учасників було поділено на дві групи:

• перша група – 47 дітей – отримувала стандартне лікування;
• друга група – 31 дитина – отримувала інгаляції Ектобріс додатково до стандартного лікування.

Обидві групи на момент включення в дослі­дження були порівнянні за віком, статтю та клінічними проявами захворювання, що забезпечило об’єктивність порівняння результатів.

Результати дослі­дження продемонстрували значне поліпшення контролю симптомів БА. Згідно з наведеними даними, у другій групі хворих на астму дітей, які в комплексному базисному лікуванні отримували інгаляції Ектобрісу, відбулося збільшення середнього балу за опитувальником АСТ, що свідчило про покращення контролю БА (рис. 2).

Рис. 2. Вплив препарату Ектобріс на оцінку контролю БА за АСТ-опитувальником

Вплив на частоту симптомів також був вражаючим: у дітей віком до 12 років частка пацієнтів з епізодичними денними симптомами БА збільшилась у 5 разів, а в дітей старше 12 років – утричі. Примітно, що щоденні симптоми БА не спостерігали в жодного з обстежених.

Аналіз цитологічного складу назального секрету показав нормалізацію вмісту нейтрофілів і зменшення кількості еозинофілів. Також було виявлено покращення стану слизової з десквамацією епітеліоцитів: зростання абсолютного ризику (absolute risk increase, ARI) становило 32,0%, зростання відносного ризику (relative risk increase, RRI) – 52,4%, за мінімальної кількості хворих (number needed to treat, NNT) 1,9 (95% ДІ: 0,1-7,2).

Важливо підкреслити, що інгаляції Ектобрісу добре переносилися пацієнтами, не спричинювали побічних ефектів і супрово­джувалися статистично достовірним зменшенням неспецифічної гіперчутливості бронхів до фізичного навантаження, а також зниженням показників лабільності бронхів. Ці результати переконливо свідчать про високу ефективність препарату Ектобріс як доповнення до стандартної базисної терапії БА у дітей різних вікових груп, демонструючи позитивний вплив на контроль симптомів, стан слизової оболонки дихальних шляхів та функціональні показники бронхів.

З метою дослі­дження ефективності препарату Ектоб­ріс при гострих респіраторних захворюваннях (ГРЗ) було проведено клінічне дослі­дження на базі обласної дитячої лікарні м. Чернівці. У дослі­дження були включені діти з різними формами ГРЗ, які поступали в інфекційні відділення. Пацієнтів було розподілено на дві групи, які були порівнянними за основними клінічними характеристиками, хоча в першій групі спостерігали дещо вищу частоту пневмонії.

Результати дослі­дження показали, що, починаючи з четвертої доби лікування, у групі, яка отримувала Ектобріс, спостерігали статистично значуще зменшення кількості дітей із виразним кашлем (рис. 3).

Рис. 3. Динаміка оцінки кашлю (шкала BSS) у клінічних групах

Під час оцінки ефективності усунення назальної обструкції на шосту добу лікування було виявлено статистично значущу різницю між дослі­джуваними групами. У пацієнтів першої групи, порівняно з другою, спостерігали суттєве зниження ризику персистування назальних симптомів. Зокрема, зниження відносного ризику (relative risk reduction, RRR) становило 79,3%, а зниження абсолютного ризику (absolute risk reduction, ARR) – 52,9%. NNT становила 1,9. Ці дані свідчать про високу ефективність застосованого лікування у першій групі щодо покращення назальної прохідності та зменшення симптомів назальної обструкції.

Особливу увагу привернув вплив Ектобрісу на синдром бронхообструкції. З четвертої доби лікування спостерігали статистично достовірну різницю між групами як за частотою, так і за виразністю бронхообструктивного синдрому на користь групи Ектобрісу. Аналіз клініко-епідеміологічних ризиків показав, що застосування Ектобрісу дало змогу знизити ризики виразного кашлю та бронхообструкції на різних етапах лікування в 4-5 разів порівняно з контрольною групою.

Таким чином, результати сучасних дослі­джень переконливо демонструють високу ефективність і безпеку препарату Ектобріс у лікуванні респіраторних захворювань у дітей, зокрема БА та ГРЗ. Додавання препарату Ектобріс до стандартної терапії забезпечує значне поліпшення контролю захворювань, зменшення частоти й інтенсивності симптомів, а також призводить до позитивних змін у цитологічному складі назального секрету.

Література

1. Hori H., Kim Y. (2019) Inflammation and post-traumatic stress disorder. Psychi­atry Clin Neurosci. Apr;73(4):143-153. doi: 10.1111/pcn.12820.

2. Case S.M., Son M.B. (2021) COVID-19 in Pediatrics. Rheum Dis Clin North Am. Nov;47(4):797-811. doi: 10.1016/j.rdc.2021.07.006

3. Thiriard A., Meyer B., Eberhardt C. S. et al. (2023) Antibody response in children with multisystem inflammatory syndrome related to COVID-19 (MIS-C) compared to children with uncomplicated COVID-19. Front Immunol. 2023 Mar 15;14:1107156. doi: 10.3389/fimmu.2023.1107156.

4. Ho R. M., Bowen A. C., Blyth C. C. et al. (2023) Defining the pediatric response to SARS-CoV-2 variants. Front Immunol. 2023 May 25;14:1200456. doi: 10.3389/fimmu.2023.1200456.

5. Frey A., Lunding L. P., Wegmann M. (2023) The Dual Role of the Airway Epithelium in Asthma: Active Barrier and Regulator of Inflammation. Cells. Sep 5;12(18):2208. doi: 10.3390/cells12182208

6. Graf R., Anzali S., Buenger J. et al. (2008) The multifunctional role of ectoine as a natural cell protectant. Clin Dermatol. 2008 Jul-Aug;26(4):326-33. doi: 10.1016/j.clindermatol.2008.01.002.

7. Зайков С. В., Богомолов А. Є., Міхей Л. В. (2021) Цитопротекторна терапія пацієнтів з респіраторною патологією: властивості ектоїну. Укр. пульмонол. журнал.;29(4).48-56. DOI: 10.31215/2306-4927–2021-29–4-48–56

8. Casale M., Moffa A., Carbone S. et al. (2019) Topical Ectoine: A Promising Molecule in the Upper Airways Inflammation-A Systematic Review. Biomed Res Int. Aug 26;2019:7150942. doi: 10.1155/2019/7150942

9. Колоскова О. К., Тарнавська С. І. (2024) Обґрунтування респіраторної цитопротекції при бронхіальній астмі у дітей. Астма та алергія.;2:5-11. DOI: 10.31655/2307-3373–2024-2–5-11.