Физиологическая роль железа в организме человека

Железо – наиболее распространенный универсальный биологический микроэлемент, который обеспечивает нормальное функционирование клеток всех биологических систем организма.

Наиболее значимой функцией железа в организме является его участие в связывании, транспортировке и депонировании кислорода гемоглобином и миоглобином. Однако доказано, что роль железа этим не ограничивается: этот микроэлемент является универсальным компонентом живой клетки, участвующим во многих метаболических процессах в организме, росте тела, в процессах тканевого дыхания (в частности в митохондриальном дыхании), что является обязательным условием существования любой клетки на всех этапах эволюции.

Исследованиями последних лет также доказана роль железа в обеспечении таких важнейших процессов, как:

• деление клетки;
• биосинтетические процессы (в том числе и синтез ДНК);
• метаболизм биологически активных соединений (катехоламинов, коллагена, тирозина и других биологически активных веществ и др.);
• энергетический обмен (около половины энзимов или кофакторов цикла Кребса содержат этот металл или функционируют в его присутствии).

Ферменты, содержащие железо, принимают участие в синтезе гормонов щитовидной железы, поддержании высокого уровня иммунной резистентности организма. Так, нормальный уровень железа в организме способствует полноценному функционированию факторов неспецифической защиты, клеточного, гуморального и местного иммунитета. Нормальное содержание железа в организме необходимо для осуществления полноценного фагоцитоза, высокой активности естественных киллеров и бактерицидной способности сыворотки, а также синтеза в достаточном количестве пропердина, комплемента, лизоцима, интерферона, IgA.

Данные, полученные в ходе исследований последних лет, свидетельствуют о том, что железо является необходимым для формирования D₂-подобных рецепторов (рецепторов дофамина) в клетках мозга. Как известно, отсутствие или недостаток дофаминовых рецепторов нарушает нормальное функционирование и развитие дофаминергических нейронов. Распределение железа в тканях мозга отражает локализацию окончаний нейронов, которые синтезируют γ-аминомасляную кислоту. Существует мнение, что низкий уровень железа нарушает процессы деградации γ-аминомасляной кислоты и функционирования нейронов, синтезирующих дофамин.

В то же время железо является неотъемлемым и незаменимым компонентом разнообразных белков и ферментов, окислительно-восстановительных процессов организма ребенка в целом.

Железо, содержащееся в организме, условно подразделяют на:

• функциональное (в составе гемоглобина, миоглобина, энзимов и коферментов);
• транспортное (трансферрин, лактоферрин, мобилферрин);
• депонированное (ферритин, гемосидерин);
• железо, образующее свободный пул.

Основные фонды железа в организме:

– гемовое (клеточное) железо: составляет значительную часть (70-75%) от общего количества железа в организме, участвует во внутреннем обмене железа и входит в состав гемоглобина, миоглобина, ферментов (цитохромов, каталаз, пероксидазы, НАДН-дегидрогеназы), металлопротеидов (аконитазы и др.).

– негемовое:

– внеклеточное: свободное железо плазмы и железосвязывающие сывороточные белки (трансферрин, лактоферрин), участвующие в транспорте железа.

– железо запасов (депо) находится в организме в виде двух белковых соединений – ферритина и гемосидерина – с преимущественным отложением в печени, селезенке и мышцах (включается в обмен при недостаточности клеточного железа).

Основные железосодержащие субстраты организма и их главные функции представлены в таблице.

Как уже отмечалось, железо входит в состав большого числа белков организма. Наиболее значимые железосодержащие белки:

• гемопротеины: гемоглобин, миоглобин, цитохромы, цитохромоксидаза, гомогентизиноксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза;
• железофлавопротеины: цитохром-С-редуктаза, сукцинатдегидрогеназа, пролиноксидаза, НАДФ-дегидрогеназа, ацил-КоА-дегидрогеназа, ксантинооксидаза и др.;
• белки разных молекулярных конфигураций: трансферрин, ферритин, гемосидерин, мобилферрин, лактоферрин и др.

С точки зрения практической значимости железосодержащих белков, выполняющих важную роль в организме, интерес представляют многие из них, например миоглобин, трансферрин, лактоферрин, мобилферрин, ферритин, гемосидерин и др.

Железо входит в состав основного белка эритроцитов – гемоглобина. Гем – небелковая часть молекулы гемоглобина – является комплексным соединением пигмента протопорфирина с ионом двухвалентного железа. Второй компонент гемоглобина представлен белком глобином. Именно он осуществляет транспорт кислорода из легких в ткани и углекислого газа в легкие. Известно, что железо легко вступает в связь с кислородом, и хотя кислород является окислителем, при его соединении с железом окисления не наблюдается. Ион железа лишь «сопровождает» молекулу кислорода к месту окисления, в котором и «освобождает» кислород для его действительного окисления. В свою очередь гемоглобин выполняет и другую не менее важную функцию – «выводит» с места окисления углекислый газ. И если в клетку кислород вводится гемом, то углекислый газ выводится глобином. Интересно, что именно соединение железа с кислородом обеспечивает красный цвет крови.

Доказано, что не весь кислород, доставленный гемоглобином, расходуется сразу: организм частично оставляет его «про запас» в мышцах. В ситуациях, требующих значительной мышечной работы, возникает физиологическая потребность в больших количествах кислорода, превышающих поступающие с кровью. Вот тут организм и «вспоминает» о мышечных запасах, представленных миоглобином – пигментным протеидом мышечной ткани, в состав которого входят также гем и глобин.

Трансферрин – специфический транспортный белок плазмы, выполняющий функцию белка – носителя железа в плазме крови. В норме он представлен в организме одной изоформой и обычно насыщен железом лишь на 1/3. В молекуле трансферрина есть 2 участка для связывания Fe³⁺: один на С-конце, другой на N-конце; приблизительно 10% молекул содержат 2 атома железа. Сродство к Fe³⁺ у трансферрина значительно выше, чем к Fe²⁺. Прежде чем железо будет включено в состав трансферрина, происходит его окисление при участии этого белка. Высвобождение железа из трансферрина требует присутствия анионов (в основном НСО₃- и Н2РО₄-), которые связываются со специальными участками молекулы. Трансферрин осуществляет доставку трехвалентного железа ко всем клеткам, прежде всего к костному мозгу, где в митохондриях эритроидных клеток осуществляется синтез гема, а в миелоидных клетках, кроме того, синтезируется значительное количество лактоферрина. Трансферрин осуществляет и обратный транспорт железа из тканевых депо, макрофагов (в которых происходит реутилизация железа из разрушающихся эритроцитов) к костному мозгу. При этом значительно ниже скорость реутилизации и меньше количество железа, «освобожденного» из ферритина и гемосидерина паренхиматозных клеток, чем из макрофагов.

Биологическая роль трансферрина состоит не только в связывании и транспортировке железа, но и в усиленном накоплении его в случае избытка последнего. Но все же основной функцией трансферрина является связывание железа и его транспорт к местам депонирования или утилизации для обеспечения потребностей организма.

Синтез трансферрина осуществляется всеми клетками, но в наибольшем количестве – гепатоцитами, энтероцитами и клетками костного мозга.

Так как трансферрин является переносчиком железа, его рассматривают как один из факторов неспецифической резистентности организма: доказано, что при инфекциях и различного рода иммунных процессах для обеспечения функционирования систем клеточного и гуморального иммунитета и, прежде всего, фагоцитирующих макрофагов, необходимо определенное количество железа.

Помимо этого трансферрин является ростовым фактором: без него не осуществляется рост большинства клеточных структур in vitro. Трансферрин оказался селективным ростовым фактором опухолей при раке простаты и мелкоклеточном раке легких.

К группе трансферринов также относятся лактоферрин и мобилферрин. Их физиологическая роль в организме до недавнего времени была изучена недостаточно.

Лактоферрин – железосодержащий полифункциональный белок из семейства трансферринов.

Лактоферрин является одним из компонентов иммунной системы организма, принимает участие в системе неспецифического гуморального иммунитета, регулирует функции иммунокомпетентных клеток и является белком острой фазы воспаления.

Важную роль этого белка в обеспечении иммунной защиты организма косвенно подтверждает присутствие лактоферрина в секреторных выделениях. Этот белок широко представлен в различных секреторных жидкостях (молозиво, молоко, слюна, слезы, секреты носовых желез, семенная жидкость), а также в сыворотке крови, лейкоцитах. Лактоферрин – один из основных белков грудного молока. В то же время его содержание у человека и различных животных индивидуально. Так, в молоке человека уровень лактоферрина максимальный, в молоке коровы в 20-100 раз ниже, а у собак и крыс его практически нет. Содержание лактоферрина в молозиве человека (1-7-й день лактации) достигает 43% от общего количества белка, но, уменьшаясь в процессе лактации, в зрелом молоке оно составляет примерно 25%.

Лактоферрин может проявлять антимикробное действие, «отнимая» железо, необходимое для роста бактерий. Катионная природа этого белка обусловливает его бактерицидный эффект: связываясь с некоторыми компонентами бактериальной стенки, лактоферрин разрушает ее. Установлено, что лактоферрин эффективно защищает организм и от кишечных инфекций. Также он может влиять на воспалительный процесс, вызванный другой микробной инфекцией. Присутствие лактоферрина предотвращает развитие гастритов, вызванных Helicobacter pylori, поддерживает целостность слизистой кишечника, снижает токсичность и даже смертность при инфицировании патогенным штаммом кишечной палочки. Не так давно новозеландскими учеными установлено, что лактоферрин может регулировать рост костной ткани, являясь сильным активатором роста и защиты от остеопороза.

Из всего вышеизложенного следует, что физиологические свойства лактоферрина весьма разнообразны:

• защита организма от бактериальных, вирусных и грибковых инфекций;
• контроль концентрации ионов железа в биологических жидкостях;
• противовоспалительная и иммуномодулирующая активность;
• противоаллергенное действие;
• регуляция клеточного роста и дифференцировки (для костной ткани и кишечника);
• замедление роста раковых опухолей и метастазирования.

На рисунке 1 представлены основные эффекты лактоферрина.

Другой белок семейства трансферринов, мукозный трансферрин мобилферрин, является внутриклеточным переносчиком железа.

Депонирование железа осуществляется белками ферритином и гемосидерином. Существует целое семейство тканеспецифичных ферритинов.

Ферритин – специфический белок, депонирующий железо; он состоит из водорастворимого комплекса гидроокиси трехвалентного железа с апоферритином: железо составляет 1/5 молекулы ферритина (1 молекула ферритина содержит более 3000 атомов железа).

Основной функцией ферритина считается связывание и накопление железа в физиологически доступной и нетоксичной для организма форме. Эта функция хорошо изучена: ферритиновая форма хранения железа обеспечивает, при необходимости, мобилизацию железа для синтеза гемоглобина, других гемосодержащих и негемовых железосодержащих соединений.

Синтезируется ферритин клетками печени, селезенки, костного мозга, тонкого кишечника, поджелудочной железы, почек, легких, щитовидной железы, плаценты, а также лейкоцитами. Синтезированный в различных органах ферритин используется для обеспечения функций этих органов, однако в небольших количествах он поступает и в плазму крови. В клинической практике уровень ферритина рассматривается как показатель запасов железа в организме. В наибольшем количестве ферритин содержится в макрофагах костного мозга, селезенке, печени и сидеробластах. Из ферритиновой формы железо способно активно мобилизоваться. При нарастающем дефиците железа количество гранул ферритина в клетках уменьшается вплоть до полного его исчезновения. В случае избытка железа в организме ферритин превращается в гемосидерин.

В организме существует много гетерогенных изоформ ферритина, каждая из которых органоспецифична по молекулярной структуре, что обеспечивает выполнение ими специфических функций.

Основную железодепонирующую функцию в организме выполняет ферритин печени. Ферритин слизистой оболочки тонкого кишечника отвечает за перенос железа, всосавшегося в энтероциты, к трансферрину плазмы. Ферритин системы фагоцитирующих макрофагов абсорбирует железо, высвобождающееся после деструкции эритроцитов и железосодержащих структур, для процессов его реутилизации. Плацентарный ферритин осуществляет абсорбцию и перенос железа от материнского трансферрина к фетальному. При этом передача железа от беременной женщины плоду происходит против градиента концентрации. Трансплацентарный транспорт железа является активным процессом и происходит только в одном направлении – от матери к плоду. Это приводит к тому, что уже после 37-й недели гестации уровень сывороточного железа и ферритина у плода выше, чем у матери.

Ферритин эритроидных клеток-предшественниц обеспечивает адекватное поступление железа для нужд гемопоеза, а ферритин селезенки выполняет депонирующую роль и обеспечивает «отдачу» железа трансферрину плазмы.

Общеизвестно, что уменьшение уровня ферритина в сыворотке крови является ранним признаком латентного дефицита железа. В комплексе с изменениями других параметров железа он может свидетельствовать о наличии железодефицитной анемии. Резкое повышение уровня концентрации ферритина в сыворотке крови может быть признаком гемохроматоза или посттрансфузионного гемосидероза. В последнее время рекомендуется перед началом лечения железодефицитной анемии определять базисный уровень ферритина, а также исследовать его уровень в динамике лечения. Восстановление уровня ферритина в сыворотке свидетельствует о насыщении депо железом и является сигналом для перехода от терапевтических доз препаратов железа к поддерживающим. Это позволяет проводить профилактику синдрома перегрузки железом. В то же время нормальный уровень ферритина в сыворотке крови при наличии сидеропенического и анемического синдромов может свидетельствовать о нарушении процессов утилизации железа в эритроидных клетках-предшественницах.

Таким образом, определение уровня ферритина в сыворотке крови имеет важное диагностическое и дифференциально-диагностическое значение и может использоваться как критерий адекватности лечения в случае железодефицитных состояний.

Уровень ферритина значительно возрастает при острых воспалительных процессах, а также в период инфицирования вирусом приобретенного иммунодефицита.

Вышеперечисленное позволяет рассматривать ферритин как острофазовый протеин, обладающий выраженными цитотоксичными и цитотропными свойствами. Имеются данные и о цитопротекторных свойствах ферритина, который в силу своих уникальных биохимических способностей вовлекается в широкий спектр метаболических процессов.

Ферритин связан взаимодействием с фактором некроза опухоли, выделяемым в результате действия вирусов, интерлейкинов, ионизирующего излучения и т. д. Доказано, что фактор некроза опухоли запускает синтез Н-субъединиц ферритина в клетках, что может рассматриваться как компенсаторно-приспособительная реакция для подавления окислительного стресса.

Уровень ферритина в сыворотке крови увеличивается при наличии различных онкозаболеваний: раке яичников, простаты, поджелудочной железы, легких, прямой кишки; гепатоцелюлярной карциноме и др. Имеются данные о том, что уровень ферритина возрастает при лимфогранулематозе, лимфомах, острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, миеломной болезни (превышение нормального уровня ферритина в сыворотке крови при этих заболеваниях достигает 5-7 раз). Концентрация ферритина повышается и при разных заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.), сопровождающихся деструкцией гепатоцитов. При этом ферритин непосредственно высвобождается из клеток печени, которая является его основным депо. То есть повышение содержания ферритина в сыворотке крови может рассматриваться как в качестве онкомаркера, так и в качестве проявления заболевания печени.

Гемосидерин – железосодержащий пигмент, образующийся при распаде крови в ходе финальной трансформации эритроцитов. Нерастворим в воде. Гемосидерин образуется при распаде гемоглобина и последующей денатурации и депротеинизации белка ферритина, отвечающего за хранение железа в организме. При распаде гемоглобина образуется билирубин и молекулы доступного для дальнейшего усвоения железа. Именно они и формируют впоследствии пигмент гемосидерин, который встречается как в виде вещества, диффузно пропитывающего ткани и клетки, так и в виде глыбок (в соединительной ткани) и зерен (в клетках). Наиболее часто железо в виде гемосидерина депонируется в организме человека в макрофагах селезенки и печени. В редких случаях гемосидерин может откладываться в структурах костного мозга. Мобилизация железа из гемосидерина происходит медленно.

Обычно в организме имеется относительно постоянный запас железа в виде растворимого в воде ферритина и нерастворимого гемосидерина. Первый служит временным хранилищем запасов железа, второй – формой отложения избытка в тканях.

Рассматривая железо в целостном контексте, следует отметить, что в организме здорового человека содержится примерно 4-5 г железа (железо, входящее в состав гемоглобина, составляет примерно 2,7-3,0 г). При этом железо составляет лишь 0,0065% от массы тела человека: примерно 35 мг/кг массы тела (у новорожденных, как доношенных, так и недоношенных, запасы железа составляют 70-75 мг/кг массы тела). Его концентрация в течение суток может значительно варьировать (от 12,5 до 30,4 мкмоль/л). Самая высокая концентрация железа в крови регистрируется в утренние часы (между 7 и 10 часами), а наименьшая – вечером (между 20 и 22).

Примерно 70-75% этого количества требуется для насыщения гемоглобина, заключенного в эритроцитах, 5-10% железа приходится на миоглобин, который участвует в передаче кислорода и углекислого газа в мышцах, 10-20% находятся в резерве, преимущественно в печени, 1% составляет железо ферментов, около 0,1% всего железа связаны с трансферрином в плазме крови (рис. 2).

В организме человека существуют механизмы, направленные на удержание железа. Железо осуществляет практически замкнутый круговорот. Освободившись из эритроцитов при физиологическом гемолизе, железо реутилизируется. С желчью в кишечник за сутки выделяется до 25 мг железа, откуда оно абсорбируются энтероцитами слизистой оболочки и включается в общий метаболизм. Биологический период полувыведения железа из организма составляет 1800 суток, что является свидетельством высококумулятивных свойств этого элемента.

Дефицит железа в организме человека сводится не только к гематологическим проявлениям, но и обусловливает нарушение функций всех клеток (особенно в высокоаэробных тканях), порождающее негативные последствия нарушений метаболизма железа в организме человека. Недостаток этого жизненно важного микроэлемента непременно приводит к нарушению образования гемоглобина, развитию анемии и, как следствие, к трофическим расстройствам в органах и тканях. Уменьшение количества железа во многих случаях проявляется аномалией поведения человека и психическими нарушениями.

Железо играет важную роль в поддержании высокого уровня иммунной резистентности ребенка. Доказано, что дефицит железа приводит к росту заболеваемости органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Помимо этого, уменьшение содержания железа в плазме крови отмечается при острых и хронических воспалительных процессах, опухолях, остром инфаркте миокарда.

Лихорадка и острые стадии инфекционных заболеваний всегда сопровождаются снижением уровня железа в крови, развивающимся в результате компенсаторно-приспособительных реакций (уменьшая поставку железа к тканям, организм таким образом «тормозит» размножение бактерий за счет уменьшения интенсивности деления клеток и «включения» в них альтернативных аутоокислительных процессов).

Таким образом, роль железа в организме невозможно переоценить. По своей биологической значимости для человека железо можно сравнить с хлорофиллом растений – настолько необходимым оно является для жизнеобеспечения организма.