1. Орфанні захворювання в практиці дитячого інфекціоніста

   С.О. Крамарьов, Л.О. Палатна, О.В. Виговська, В.К. Буяло, О.В. Головач, О.Ф. Зарудня, С.О. Онисько, А.В. Лисий, С.В. Сміхун, Х.І. Личак

2. Вивчення особливостей перебігу менінгітів (клінічної картини, етіології, характеру захворювання) залежно від віку у дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні в Київській міській дитячій клінічній інфекційній лікарні в 2010-2015 рр.

   О.В. Виговська, С.О. Крамарьов, І.Ю. Ковалюх, О.В. Давиденко, Н.В. Чемеркіна, Є.В. Басенко

3. Обґрунтування практичних рекомендацій щодо терапевтичних заходів при транзиторній лактазній недостатності у дітей грудного віку

   Ю.В. Марушко, Т.В. Іовіца, О.О. Богомольця

4. Необхідність лікування, сфокусованого на пацієнті, у дітей та підлітків з алергічним ринітом: огляд випадків із сучасної європейської практики

5. Герпесвірусні інфекції у дітей: класифікація, клінічні форми, прояви, соціально-медичні аспекти

   О.В. Виговська

6. Кашлюк у дітей – актуальна проблема сьогодення

   В.С. Андрух, В.Н. Андрух

7. Рожистая инфекция у детей

   В.В. Николов

8. Найпоширеніші гельмінтози у дітей: коротке керівництво для лікаря-практика

9. Катамнестичне спростереження за реконвалесцентами після інфекційного мононуклеозу Епштейна – Барр вірусної етіології

   О.В. Виговська, Н.С. Кириця

10. Герпесвирусная инфекция у часто болеющих детей с латентно протекающей патологией центральной нервной системы

    Т.Г. Подгорная, Н.Б. Кирпичева, А.Г. Шаповалов, Э.А. Демус, В.С. Бирюков

11. Ефективність небулайзерного методу доставки ліків у процесі терапії бронхіальної астми у дітей

    В.Б. Сем’янчук

12. Сучасні підходи до нутрітивного забезпечення і регідратаційної терапії при секреторних діареях у дітей грудного віку

    О.К. Колоскова, Т.М. Білоус

13. Лікування гострого гастроентериту у дітей: ключові практичні положення

Содержание статьи:

• Материалы и методы.
• Результаты и их обсуждение.
• Выводы.

Герпесвирусная инфекция (ГВИ) входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Связь патологии детского возраста с TORCH-инфекцией в настоящее время не вызывает сомнений. Значительное количество исследований касается патологий нервной системы у детей с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), этиологическим фактором которых являются ТORCH-инфекции. Причем на лидирующие позиции среди 8 представителей герпесвирусов выдвигается вирус герпеса 6-го типа (HHV-6) [1, 2, 5, 6]. Преимущественно воздушно-капельный путь передачи, быстрое размножение, способность «избегать» иммунологического контроля у иммунологически незрелых детей, высокий тканевой тропизм (CD4+, клетки костного мозга) – неполный перечень, характеризующий HHV-6. Особенно интересны публикации последних 4-5 лет, касающиеся нейропедиатрии. Больные с менингоэнцефалитами и рассеянным склерозом, 2/3 пациентов с фебрильно провоцируемой эпилепсией, интеллектуальным и неврологическим дефицитом страдают инфекциями HHV-6А и HHV-6В [3, 8, 9, 11, 12, 17]. Перспективной в этом плане кажется гипотеза ученых Национального института неврологических нарушений в г. Бетеcда (США) о возможности проникновения HHV-6 в мозговую ткань. Наиболее частым местом латенции HHV-6 на фоне вирусной инфекции являются слюнные железы и слизистая оболочка носа. Проводником HHV-6 от носовых обонятельных рецепторов до нейроглии в гиппокампе (участвующим в генерации Са²⁺-сигналов) могут служить глиальные клетки (чувствительные к HHV-6), сопровождающие обонятельные пути. Атакуя клетки глии, вирусы блокируют передачу нервных импульсов, что приводит к судорожному синдрому [14]. В современной нейропедиатрии выделяют отдельный раздел: острая энцефалопатия с эпилептическим статусом при участии гипертермии и механизмов воспаления (acute encephalopathy with temperature and inflammation mediated status epilepticus, AETIMSE-синдром) [4, 16], основными представителями которого являются три вида фебрильно провоцируемых пароксизмов:

• резистентная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста, вызванная повышением температуры тела (fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children – FIRES);
• идиопатический синдром гемиконвульсивных припадков и гемиплегии (idiopathic hemiconvulsion-hemiplegic syndrome – IHHS);
• первичный рефрактерный эпилептический статус (new-onset refractory status epilepticus – NORSE) – у лиц молодого возраста на высоте температуры.

Целью работы является выявление роли TORCH-инфекции как связующего этиотропного звена в развитии латентно протекающей неврологической патологии у часто болеющих детей (ЧБД).

Материалы и методы

Наши исследования проводились на базе Городской детской больницы № 1 имени Б.Я. Резника г. Одесса с 2000 по 2015 год специалистами Лечебно-диагностического центра и касались 80 детей в возрасте от 5 до 14 лет (средний возраст 8 лет), страдающих в настоящее время герпесвирусной инфекцией. Анамнестические данные брали из базы данных Центра.

В первую группу вошли 50 человек, состоящих на учете у невролога. Их анамнез характеризовался длительно протекавшими ОРВИ (по 14-16 дней до 9-10 раз в год) с субфебрильной и фебрильной лихорадкой, лимфопролиферативным синдромом, судорожным синдромом. У 35 человек наблюдалось по 2-3 эпизода фебрильных судорог, у 14 – эпилепсия с внезапным дебютом эпилептического статуса на фоне гипертермии спустя несколько дней с начала лихорадки, чаще – после инфекции верхних дыхательных путей.

Вторую группу составили 30 неврологически здоровых детей с редкими (до 4 раз в год) ОРВИ, субфебрилитетом неясной этиологии, лимфоаденопатией. Дети с врожденными пороками развития и наследственной патологией исключались.

Проведено комплексное обследование пациентов с осмотром педиатра, невролога, окулиста, нефролога, количественное определение вирусной ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, слюне, ликворе, моче. Посредством иммуноферментного анализа (ИФА) определяли специфические антитела (АТ) классов IgM и IgG к вирусам простого герпеса 1- и 2-го типов (HSV-1/2), цитомегаловирусу (CMV), вирусу Эпштейна – Барр (EBV), HHV-6. У всех детей исследовали иммунограмму в начале обследования и спустя месяц. Детям 1-й группы обязательно проводились исследования функциональными методами – электроэнцефалографии (ЭЭГ), магнитно-резонансной томографии (МРТ); при необходимости – люмбальная пункция. Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием пакета SPSS 19.0 для среды Windows.

Результаты и их обсуждение

Из 50 детей 1-й группы у 12 преобладали жалобы на периодически возникающие судорожные пароксизмы (у 4 – чаще 1 раза в три месяца, у 8 – реже 1 раза в три месяца, возникающие как на фоне лихорадки и воспаления, так и не связанные с ними). Встречались и фокальные, и генерализованные тонико-клонические приступы. По данным ЭЭГ, у 3 пациентов регистрировались незначительные общемозговые изменения биоэлектрогенеза, а у 9 – умеренные, с эпиактивностью в виде как очаговых, так и генерализованных разрядов.

У 38 детей 1-й группы изменения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) преобладали в виде:

• синдрома вегетативной дисфункции в сочетании с синдромом хронической усталости (у 29 детей) и более тяжелого, имеющего пароксизмальное течение паттерна с церебрастеническими проявлениями (у 12 детей);
• паркинсонического синдрома (у 1 ребенка);
• распространенных или локальных тиков, миоклоний, вокальных или фарингеальных гиперкинезов (у 18 детей);
• липотимических или обморочных состояний (у 7 детей).

ЭЭГ-картина у всех детей характеризовалась общемозговыми изменениями биоэлектрогенеза с преобладанием медленных ритмов в основном в лобно-височной области (у 21 ребенка). Пароксизмальная активность отмечалась у 17 человек в виде очаговых ритмичных групп θ-волн, а также генерализованных разрядов островолновых комплексов.

В динамическом наблюдении в течение 5 лет у 7 детей по данным МРТ был визуализирован билатеральный склероз гиппокампа в сочетании с субкортикальной атрофией (у 4 детей), и без нее (у 3 детей). У 4 пациентов выявлены МРТ-признаки фокальной корковой дисплазии, у 14 – расширение субарахноидальных пространств.

В результате комплексного обследования детей 1-й группы:

• у 12 человек (24%) обнаружили моноинфекцию HHV-6;
• у 20 человек (40%) – ассоциацию HHV-6 + CMV;
• у 5 человек (10%) – ассоциацию HSV-1/2 + HHV-6+ EBV;
• у двух детей (4%) – CMV+EBV;
• у 5 человек (10%) – HSV-1/2 + CMV + HHV-6;
• у 3 детей (6%) – моноинфекцию HSV-1/2;
• у 1 человека (2%) – CMV;
• у 1 ребенка (2%) – EBV.

Как правило, ДНК-копии определялись в крови и слюне – у 41 человека (82%). Значительно реже – в моче (у 5 человек, 10%), очень редко – в спинномозговой жидкости – у 1 человека (2%). Из 50 человек этой группы у 43 детей ПЦР проводилось количественным методом. У 28 детей (54%) 1-й группы (неврологические диагнозы с судорогами) концентрация HHV-6, CMV, HSV-1/2 в слюне (чаще в крови и слюне) превышала 5 копий ДНК/10⁵ кл. Это предполагало проведение этиотропной терапии у детей с неврологической патологией на начальном этапе (валацикловир, ганцикловир, специфический Ig).

Специфические АТ класса IgM к HSV-1/2, CMV, EBV, HHV-6 в завышенных титрах обнаружились у 6 детей (12%). Титры специфических АТ класса IgG к HSV-1/2, CMV, EBV, HHV-6 были повышены у детей первой группы – 49 человек (98%). У 9 детей (18%) диагностические уровни были превышены в 3 раза, у остальных 40 детей (80%) – в 1,5-2 раза. Четырехкратного превышения уровня антител не было обнаружено ни у одного ребенка. Повышенное содержание антител предположительно рассматривалось как отстраненное нарастание защитных титров АТ на фоне медленной репликации, либо как проявление длительного процесса, начавшегося задолго до его выявления.

Указанные данные свидетельствуют о невысоком диагностическом уровне определения специфических антител у ЧБД с неврологической патологией. Напротив, обнаружение антигенов – маркеров активной репликации вирусов, свидетельствует о герпесвирусной патологии как системном иммунологическом процессе, в формировании которого чаще встречаются микст-инфекции (сочетание HHV-6 и CMV не является случайным, т.к. они – ближайшие генетические родственники).

Изменения в иммунологическом статусе у детей 1-й группы на 10-13-й день заболевания ГВИ проявлялись недостоверным (p > 0,05) снижением содержания Т-хелперов (CD3+CD4+); у 10 человек (20%) содержание Т-супрессоров (CD3+CD8+) недостоверно увеличивалось и, соответственно, уменьшался иммунорегуляторный индекс. У 6 человек (12%) с осложнениями ГВИ в виде стоматита, отита, гайморита отмечалось незначительное увеличение содержания CD19, сопровождающееся снижением уровня IgА, повышением уровня IgM, недостоверным повышением содержания активных фагоцитов. Что касается остальных 44 детей (88%) с неврологической патологией, очень частые ОРВИ (до 8-10 раз в год) протекали без бактериальных осложнений; уровень факторов неспецифической защиты (активность комплемента, результаты спонтанного HCT-теста¹, фагоцитарный индекс не отклонялись от нормы). У 12 детей (24%) с длительным неврологическим анамнезом содержание Т-супрессоров (CD3+CD8+) и Т-хелперов (CD3+CD4+) недостоверно уменьшалось, а уровень NE-клеток (CD16+) и иммуноглобулинов A, M, G несколько повышался (рисунок).

Рисунок. Показатели иммунограммы (в % от нормы) у детей 1-й группы, имеющих (TORCH+) и не имеющих (TORCH-) положительных результатов лабораторных тестов на TORCH-комплекс

Рисунок. Показатели иммунограммы (в % от нормы) у детей 1-й группы, имеющих (TORCH+) и не имеющих (TORCH-) положительных результатов лабораторных тестов на TORCH-комплекс

Для иммунного статуса детей 2-й группы было характерно:

• снижение показателей клеточного иммунитета (содержание лейкоцитов CD4+, CD8+, CD19+, индекс завершенности фагоцитоза по результатам НСТ-теста);
• повышение иммунорегуляторного индекса.

Указанные изменения наблюдались у 23 детей и соответствовали сдвигам, характерным для ОРВИ. Через месяц показатели клеточного звена иммунитета (абсолютное количество лейкоцитов и лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD+, CD19+) достоверно повышались (р < 0,05), тогда как уровни Ig всех классов имели незначительную тенденцию к нормализации. Это касалось детей как 1-й, так и 2-й группы. Т.е. изменения в иммунном статусе, которые удалось отметить в двух группах больных детей, расценивались как адекватный иммунный ответ при ГВИ и ОРВИ. Тем не менее, отмечалась более выраженная супрессия иммунитета у детей с частыми ОРВИ, но ее выраженность и разнонаправленный характер не соответствовали уровню, свойственному для приобретенного иммунодефицита. Следовательно, больные ГВИ без активации первичного звена иммунитета имели более высокий риск развития осложнений со стороны нервной системы. Таким образом, HHV-6, чаще встречающийся у пациентов 1-й группы, по-видимому, инфицирует ЦНС больных детей, а инфекция протекает латентно «с разрешения» иммунной системы.

Выводы

1. Качественное определение вирусной ДНК методом ПЦР в остром периоде ГВИ у часто болеющих детей с латентной патологией ЦНС является показательным; вирусная ДНК наиболее часто выявляется у детей с судорожным синдромом. Это подтверждает сопряженность HHV-6 и CMV с FIRES-синдромом и позволяет на ранних этапах проводить этиотропную терапию.

2. В настоящее время определение антител класса IgG методом ИФА у часто болеющих детей с патологией ЦНС малоинформативно для диагностики ГВИ.

3. Наиболее выраженным супрессивным действием на иммунитет в детском возрасте обладают часто повторяющиеся длительно протекающие ОРВИ, вызывающие антигенное раздражение тканей носоглотки с последующим формированием нейроинфекции.

4. Частая ассоциация HHV-6 + CMV с латентно протекающей патологией ЦНС у часто болеющих детей не случайна, т. к. способность этих вирусов непрерывно размножаться и пожизненно сохраняться в клетках ЦНС при явном «попустительстве» иммунной системы приводит к хронизации процесса.

5. Гипертермия у часто болеющих детей является пусковым фактором к активации длительно персистирующего вируса HHV-6 (либо вирусов HHV-6 и CMV), то есть лихорадка является триггером не столько для судорог, сколько для запуска очагового воспаления.

Список литературы

1. Абатуров А.Е. Шостакович-Корецкая Л.Р. HHV6-инфекция у детей // Здоровье Ребенка. – 2007. – № 3 (6). – С. 70-80.

2. Демидова В.М. Кравченко Л.В., Левкович М.А., Афонин А.А. Современное состояние проблемы герпесвирусной инфекции 6-го типа у детей // Детские инфекции. – 2013. – Т. 12, № 3. – С. 20-23.

3. Евтушенко С.К. Разрушительные и трудно курабельные формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии у детей // Международный неврологический журнал. – 6 (52). – 2012.

4. Євтушенко С.К., Сухоносова О.Ю., Омельяненко А.А., Воронова А.В. Фебрильно провокована епілепсія та фебрильні судоми у немовлят і дітей (науковий огляд і власні спостереження) // Міжнародний неврологічний журнал. – 2014. – № 7 (69). – С. 14-18.

5. Калугина Ю.М. Актуальная диагностика инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа // Детские инфекции. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 60-63.

6. Мелехина Е.В., Чугунова О.Л. Течение инфекции, ассоциированной с вирусом герпеса человека 6-го типа у детей // Детская больница. – 2013. – Т. 44, № 4. – С.3-8.

7. Никольский М.А., Радиш М.В. Роль вирусов герпеса человека 6-го и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей. // Вопросы диагностики и педиатрии. – 2012. – Т. 4, № 4. – С. 46-48.

8. Протас И.И. Хмара М.Е. Современные предствления об этиологии и патогенезе герпетической инфекции центральной нервной системы // Журнал Неврологии и Психиатрии им. Е.Е. Корсакова. – 2002. – № 2. – С.73-75.

9. Тацюра Л.Н. Анализ факторов риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию и их значимость. // Украинский Вестник Психоневрологии. – 2009. – Т. 2, № 4.

10. Харченко Ю.П., Подгорная Т.Г., Кирпичева Н.Б., Домбровская Н.В., Шаповалов А.Г. Оптимизация терапии герпесвирусной инфекции у детей // Здоровье ребенка. – 2012. – № 3 (38). – С. 22-26.

11. Chi J., Gu B., Zung C., Peng G. et al. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma // J. Inf. Dis. – 2012. – N 206 (9). – P. 1394-1398.

12. Gasserta M.Et al. Neuroinfection and persistence of HHV6 in children // J. Inf. Dis. – 1991. – Vol. 170. – P. 1586-1589.

13. Kondo K. et al. Association of HHV6 of the CNS with recurrence of febrile convulsions // J. Inf. Dis. – 1993. – Vol. 167. – P. 1197-1200.

14. Epstein L.G., Shinnar S., Hesdorffer D. C. et al. Shumei Sun and the FEBSTAT study team. Epilepsia: The FEBSTAT study. – Published Online. – June 14, 2012.

15. Simpson Jr., Taylor B. et al. Anti HHV IgG titer significantly predicts subsequent relapse risk in multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. – 2012. – 18 (6). – P. 799-806.

16. Van Baalen A., Hausler M., Boor R. et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): a non specific encephalopathy in childhood // Epilepsia. – 2010. – 51. – 1323-28.

17. Nora Krukle Z., Chapenko S., Logina J., Murovska H. Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and diseases activity in multiple sclerosis / Medicina (Kaunas). – Литва – 2011. – 47 (10). – 572-31 // Neurovirol. – 2001. – Dec 7(6): 564-9.