Сучасні стратегії оптимізації лікування лихоманки у практиці лікаря-педіатра

Проблема лихоманки у практиці лікаря-педіатра

Щороку понад 90% людей у всьому світі страждають від болю, який часто супроводжується лихоманкою, що негативно впливає на фізичне самопочуття, емоційний стан та якість життя пацієнтів. Серед дітей різного віку поширеними станами, що характеризуються наявністю болю та можуть супроводжуватися лихоманкою, є головний біль, хвороби вуха та горла, прорізування зубів та респіраторні інфекції [1].

У більшості випадків наявність лихоманки в дитини спричинює сильне занепокоєння в батьків, що пов’язано з їх невірним переконанням, що наявність високої температури є захворюванням, а не симптомом хвороби. Доктор медичних наук B. D. Schmitt у 1980 р. опублікував дані про те, що 94% батьків вважають, що лихоманка може призвести до розвитку побічних явищ (ПЯ), 63% – припускали, що лихоманка може завдати серйозної шкоди дитині, 18% – були переконані, що температура 38,9 °C (102 °F) і вище може призвести до ушкодження мозку та інших серйозних наслідків, та 16% – вважали, що температура може піднятися від 43,3 °C (110 °F) до 48,9 °C (120 °F), якщо не призначити жарознижувальні засоби. Ці нереалістичні побоювання батьків були названі терміном «лихоманкова фобія» [2].

Через 20 років M. Crocetti et al. (2001) у результатах свого дослідження навели дані про сучасне ставлення батьків до лихоманки, яке порівнювали з даними, отриманими B. D. Schmitt у 1980 р. Було показано, що 56% батьків були дуже стурбовані тим, що лихоманка може завдати шкоди здоров’ю їхніх дітей, 44% – вважали температуру 38,9 °C (102 °F) «високою», а 7% – були переконані, що якщо не лікувати, температура може піднятися вище 43,4 °C (≥110 °F). 52% батьків зазначали, що проводитимуть термометрію дитині з лихоманкою з інтервалом, менш ніж 1 год, а 25% – даватимуть жарознижувальні засоби дитині за температури <37,8 °C (<100°F). 14% батьків у лікуванні лихоманки віддавали перевагу ацетамінофену, 44% – ібупрофену з коротким інтервалом між його прийомами.

Автори M. Crocetti et al., порівнюючи результати з даними B. D. Schmitt, зазначали, що більшість батьків вважали судоми потенційно загрозливим наслідком лихоманки, при цьому частіше будили своїх дітей та вимірювали температуру в разі лихоманки. M. Crocetti et al. дійшли висновку, що «лихоманкова фобія» продовжує спостерігатися, однак педіатри мають унікальну можливість сприяти формуванню правильного й адекватного розуміння батьками значення лихоманки в розвитку захворювань [3].

Варто зазначити, що лихоманка являє собою не самостійне захворювання, а лише фізіологічний механізм, спрямований на боротьбу з інфекцією через уповільнення росту і розмноження бактерій і вірусів, посилення продукції нейтрофілів, проліферації Т-лімфоцитів та сприяння розвитку гострофазової реакції на рівні організму. Немає доказів того, що діти з лихоманкою мають підвищений ризик несприятливих наслідків [4].

Патофізіологія розвитку лихоманки та механізм дії антипіретиків

В основі патофізіології розвитку лихоманки лежить проникнення екзогенних пірогенів (мікробів чи їхніх токсинів) в організм людини внаслідок порушення цілісності захисних бар’єрів хазяїна, що призводить до стимуляції мононуклеарних фагоцитів та вивільнення пірогенних цитокінів (інтерлейкіну-1, -6, фактора некрозу пухлин-α та інтерферону-γ). Цитокіни потрапляють у системний кровообіг до судинного органа термінальної пластинки (лат. organum vasculosum laminae terminalis – OVLT), яка прилягає до гіпоталамуса. Проте, коли в дослідженні на мишах пірогенні цитокіни вводили безпосередньо в головний мозок, деструкція OVLT не супроводжувалася розвитком лихоманки. Тобто точний механізм взаємодії між пірогенними цитокінами й OVLT залишається невідомим.

Окремі науковці припускають, що під впливом пірогенних цитокінів активується каскад розпаду арахідонової кислоти в клітинах ендотелію OVLT, при цьому кінцевий продукт каскаду простагландин E2 індукує вплив циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) на терморегуляторні ядра гіпоталамусу, що спричиняє підвищення «установчої» температурної точки. Гіпоталамус, своєю чергою, сприймає поточну температуру тіла як знижену і провокує її підвищення, що досягається шляхом прискореного виділення тепла (тремтіння, підвищення м’язового тонусу, посилення метаболізму тощо), обмеження втрати тепла (звуження судин шкіри і припинення потовиділення) та поведінки, спрямованої на пошук джерела тепла [4, 5].

На основі відомих даних щодо патофізіології розвитку лихоманки було розроблено жарознижувальні засоби, механізм дії яких базується на впливі на окремі ланки каскаду арахідонової кислоти, активація якого починається з відповідного стимулюючого впливу (наприклад, екзогенних пірогенів), що супроводжується вивільненням фосфоліпідів клітинних мембран, які метаболізуються до арахідонової кислоти під дією фосфоліпази А2. Під впливом циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) арахідонова кислота перетворюється на простагландин, з якого під дією простагландинсинтетази утворюється простагландин E2 – прозапальний медіатор, що спричинює біль, лихоманку, еритему й набряк.

Важливо відзначити, що арахідонова кислота є субстратом як для ЦОГ-2, так і для ЦОГ-1. Однак основним медіатором запальної відповіді є ЦОГ-2, оскільки ЦОГ-1 являє собою конститутивний фермент, який в нормі експресується в багатьох тканинах і бере участь у функціонуванні нирок, підтриманні судинного гомеостазу та цитопротекції органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [4].

Оптимізацію лікування дітей порівняно з дорослими потрібно проводити з урахуванням особливостей розвитку дитини (періоду новонародженості, дитинства, підліткового та юнацького віку), що пов’язано з процесом становлення будови та функцій організму в цілому. У період новонародженості та раннього дитинства окремі тканини можуть бути чутливішими до дії препаратів. Крім того, незрілість усіх органів і систем дитячого організму може впливати на абсорбцію, розподіл, метаболізм та виведення препарату. Так, нирки є основним органом, що відповідає за виведення лікарських засобів. Проте процес формування і становлення ниркових функцій завершується в період раннього дитинства, що потрібно враховувати, призначаючи препарати, які виводяться нирками [6].

Роль антипіретиків у лікуванні лихоманки

У дослідженні M. Polat et al. (2014) повідомлялося про результати опитування батьків щодо їхнього відношення до наявності в дитини лихоманки, методів вимірювання температури та ролі антипіретиків у лікуванні. Було встановлено, що приблизно третина батьків вважали температуру менше ніж 37,8 °C (100 °F) лихоманкою, при цьому 13% учасників дослідження давали антипіретики за температури ≤37,8 °C. Крім того, 76% батьків будили своїх дітей для того, щоб дати жарознижувальний засіб.

Попри те, що висока частка (89,5%) респондентів вважали, що лихоманка має негативний вплив, 10,5% були переконані в її користі. Зазначалося також, що 44% батьків почергово призначали ацетамінофен та ібупрофен, при цьому 71% призначали їх на постійній основі до та після імунізації. Більшість батьків заявляли про те, що вони не впевнені в точному місці термометрії (у 90% випадків) та типі термометра (у 95% випадків), необхідного для вимірювання температури. Тобто автори дійшли висновку, що тривожність батьків через наявність лихоманки в дітей пов’язана з надмірним використанням антипіретиків через відсутність знань про точні методи вимірювання температури, що свідчить про потребу в проведенні освітньої діяльності серед батьків [7].

У дослідженні N. Bilenko et al. (2006) було встановлено, що більшість батьків (65,2%) застосовували жарознижувальні засоби у разі відсутності або мінімального підвищення температури тіла (≤38 0С); 52,7% – ацетамінофен у дозах 10% від рекомендованої; 34,8% – призначали препарат у дозі, вищій за рекомендовану, та 21,4% – повторювали дозу з інтервалами ≤ 3 год. У результаті опитування було виявлено взаємозв’язок між низькою масою тіла дітей, використанням ректальних супозиторіїв та призначенням ацетамінофену в дозах, вищих за рекомендовані [8].

Фармакокінетичні властивості ібупрофену

Ібупрофен рекомендовано призначати дітям з метою лікування гострого болю, лихоманки та ювенільного ідіопатичного артриту. Фармакокінетичні характеристики препарату в дітей і дорослих є схожими. Максимальне зниження температури спостерігають через 3-4 год після прийому препарату. У порівняльних клінічних дослідженнях було показано, що аналгезивні й жарознижувальні властивості ібупрофену є такими самими чи сильнішими, ніж парацетамолу, при цьому тривалість дії ібупрофену є більшою. ПЯ ібупрофену та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) є схожими, але клінічний досвід показує, що ібупрофен краще переноситься дітьми, ніж дорослими, та є безпечнішим у разі передозування, ніж парацетамол і аспірин [9].

KauffmanR. E. (1992) у результатах власних досліджень наводить дані про вплив віку на фармакокінетичні й жарознижувальні властивості ібупрофену в немовлят і дітей віком від 3 міс до 10,4 року. Було встановлено, що вік суттєво не впливав на швидкість всмоктування ібупрофену, його концентрацію в плазмі крові та швидкість елімінації з організму. Однак у дітей молодшого віку, порівняно з учасниками старшого віку, жарознижувальний ефект у разі застосування ібупрофену наставав швидше, при цьому максимальний антипіретичний ефект був більш вираженим [10].

Сьогодні ібупрофен доступний у вигляді препарату Імет (фармацевтична компанія «БЕРЛІН-ХЕМІ АГ») у формі таблеток по 400 мг та 2% і 4% оральної суспензії у флаконах по 100 мл (5 мл суспензії містить 100 мг і 200 мг ібупрофену відповідно). Препарат добре всмоктується за перорального прийому, максимальна концентрація в плазмі досягається через 1-2 год. Початок жарознижувальної дії залежить від віку (від <1 год у дорослих до 3 год у дітей). Препарат швидко метаболізується з періодом напіврозпаду від 1,8 до 2 год. Ібупрофен майже повністю зв’язується з білками (на 99%) та виводиться переважно нирками протягом 24 год [11].

Переваги і недоліки ібупрофену порівняно з іншими антипіретиками

У результатах порівняння світових рекомендацій щодо лікування лихоманки зазначалося, що парацетамол та ібупрофен є однаково ефективними в разі лихоманки (рівень доказовості 1). Немає переконливих доказів щодо того, що парацетамол є єдиним антипіретиком першої лінії, оскільки в жодному систематичному огляді або рандомізованому клінічному дослідженні, які б порівнювали його з ібупрофеном, не було показано його вищої ефективності чи кращого профілю безпеки. У 15 із 30 рандомізованих клінічних дослідженнях, у яких порівнювали парацетамол та ібупрофен, було зроблено висновок про те, що ібупрофен є ефективнішим, тоді як в інших випробуваннях різниці між ефективністю та профілями безпеки препаратів виявлено не було. Попри те, що ПЯ в разі призначення обох препаратів у терапевтичних дозах є порівнянними, застосування супратерапевтичних доз супроводжується більшою токсичністю в разі застосування парацетамолу, ніж ібупрофену [12]. Симптоми токсичності ібупрофену малоймовірні при дозах <100 мг/кг у дітей. Прийом дитиною >400 мг/кг пов’язаний із серйозною або небезпечною для життя токсичністю [11].

Згідно з даними N. Kuo et al. (2021), у дітей віком менше 2 років ібупрофен був ефективнішим, ніж ацетамінофен, при цьому такий самий результат спостерігали в дітей віком від 2 до 5 років. При порівнянні розвитку ПЯ у групах застосування ацетамінофену й парацетамолу в дітей віком менше 2 років різниці виявлено не було. Відмінність щодо ефективності між ацетамінофеном та ібупрофеном не спостерігали в дітей віком >5 років, однак у цій групі дітей монотерапія ацетамінофеном продемонструвала менше ПЯ, ніж монотерапія ібупрофеном [13].

У огляді досліджень, в яких проводили порівняльну оцінку аналгетичної та жарознижувальної ефективності й безпеки ібупрофену з ацетамінофеном у дітей і дорослих, було встановлено, що у 15 клінічних випробуваннях ібупрофен був ефективнішим, ніж ацетамінофен, у лікуванні лихоманки, тоді як в інших 15 дослідженнях повідомляли про відсутність суттєвих відмінностей у їхніх антипіретичних властивостях. У 30 дослідженнях зазначали, що профіль безпеки ібупрофену й ацетамінофену був ідентичним [14].

Доказова база ефективності ібупрофену в лікуванні лихоманки в дітей

Ібупрофен широко використовують у лікуванні запалення, лихоманки, гострого та хронічного болю. Попри те, що інші НПЗП (наприклад, кетопрофен) також показані дітям, ібупрофен є єдиним препаратом, який можна застосовувати у 3-місячних немовлят у зв’язку з його ефективністю і профілем безпеки [15]. У клінічних випробуваннях за участю дітей було показано, що ібупрофен є ефективнішим щодо скорочення тривалості лихоманки, зменшення вираженості м’язово-скелетного, головного та зубного болю. Під час порівняння жарознижувальних ефектів антипіретиків було показано, що застосування ібупрофену в дозі 5-10 мг/кг порівняно з парацетамолом у дозі 10-15 мг/кг супроводжувалося більш суттєвим зменшенням вираженості лихоманки через 2, 4 та 6 год після початку лікування. Однак у разі застосування препаратів з метою полегшення болю ефективність разових доз ібупрофену (4-10 мг/кг) і ацетамінофену (7-15 мг/кг) була схожою [16].

У дітей віком від 6 міс до 6 років із температурою від 37,8 °C до 41,0 °C призначення парацетамолу в поєднанні з ібупрофеном ефективніше знижувало температуру протягом перших 4 год, ніж використання лише парацетамолу. У перші 4 год температура знижувалася швидше в дітей, які отримували ібупрофен, ніж у тих, хто отримував парацетамол. У перші 24 год у дітей, які отримували обидва препарати, тривалість лихоманки була на 4,4 год меншою, ніж у тих, хто отримував тільки парацетамол, і на 2,5 год меншою, ніж у тих, кому призначали тільки ібупрофен.

Однак, приймаючи рішення про початок терапії ібупрофеном чи комбінацією парацетамолу з ібупрофеном, варто враховувати також ризики випадкового перевищення максимальної рекомендованої дози. У контексті контрольованого дослідження від 6% до 13% батьків перевищували максимальну рекомендовану дозу протягом перших 24 год. Тобто автори вважають, що для досягнення тривалого зниження температури тіла в дітей починати антипіретичну терапію варто з призначення ібупрофену з подальшою оцінкою користі й ризику комбінованого призначення ібупрофену й парацетамолу протягом періоду часу більше ніж 24 год [17].

В Італії було проведено наймасштабніше опитування серед педіатрів для оцінки їхнього терапевтичного підходу до дітей з лихоманкою та відношення до прийому ібупрофену. Загалом лікарі, які проходили опитування, продемонстрували високу обізнаність у поточних рекомендаціях щодо лікування дітей із лихоманкою. 98% педіатрів призначали парацетамол як препарат першої лінії, тоді як лише 2% учасників віддали перевагу ібупрофену. Найчастіше ібупрофену віддавали перевагу як лікарському засобу другої лінії в лікуванні лихоманки, так і за інших показань.

Ібупрофен здебільшого призначали для лікування опорно-рухового апарату (30%), інфекцій верхніх дихальних шляхів (20%), головного болю (15%) і післяопераційного болю (9%). Незважаючи на те, що в більшості рекомендацій повідомляється про небажаність комбінованого/почергового прийому парацетамолу й ібупрофену, 53 (29,2%) лікаря зазначали, що регулярно використовують такий підхід у лікуванні дітей з лихоманкою, особливо у випадку неадекватної відповіді на парацетамол.

Щодо ПЯ, то найпоширенішими були шлунково-кишкові кровотечі (15,7%), біль в епігастрії (15,1%), неуточнений біль у животі (11,1%), нудота/блювання (11%). Також повідомляли про серйозні ПЯ, у тому числі ураження нирок (3,1%), ускладнені інфекції (0,5%), емпієму, пов’язану з пневмонією (0,5%), інфекцію м’яких тканин (0,5%) і дисеміноване внутрішньосудинне згортання (0,5%). Розвиток ПЯ призвів до госпіталізації 12% дітей. У 28% випадках ПЯ були пов’язані з неправильним дозуванням, частотою і тривалістю лікування [18].

У огляді літературних джерел за останні 15 років M. deMartino et al. (2017) підсумували основні ПЯ, що розвинулися в дітей в разі застосування ібупрофену, що використовувався як у монотерапії, так і в поєднанні з іншими препаратами для лікування гарячки й болю. В огляді зазначалося, що ібупрофен є одним із НПЗП, призначення якого пов’язане з найнижчим ризиком розвитку серйозних ПЯ з боку ШКТ. На думку авторів, ібупрофен варто використовувати лише за терапевтичними показаннями з одночасним призначенням відповідної гастропротекції. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології / Північноамериканського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології (ESPGHAN / NASPGHAN), педіатричним пацієнтам з метою захисту слизової оболонки шлунка під час прийому НПЗП рекомендовано призначати H2-гістаміноблокатори або окремі препарати групи інгібіторів протонної помпи.

Гостре ушкодження нирок у разі застосування ібупрофену спостерігають рідко, і воно є оборотним після припинення лікування. Необхідно бути обережним, призначаючи ібупрофен дітям із ризиком зневоднення (тобто тим, у кого є лихоманка, блювання і/або діарея), з уже наявними порушеннями функції нирок і тим, хто приймає препарати з потенційним нефротоксичним ефектом. У таких випадках НПЗП слід застосовувати лише за відсутності альтернативи та в мінімально ефективній дозі.

Обережне застосування НПЗП є особливо важливим у дітей, які народилися передчасно чи з низькою вагою, оскільки вони мають меншу кількість нефронів, тому належать до групи вищого ризику розвитку порушень функції нирок протягом усього життя. Комбінація двох НПЗП (особливо не за призначенням) може збільшувати ризик розвитку ПЯ з боку нирок. Варто бути обережним, призначаючи ібупрофен дітям з аспіриновою бронхіальною астмою, оскільки його прийом може спричинити бронхоспазм і посилити симптоми захворювання. Необхідно з особливою обережністю призначати ібупрофен дітям із тяжкими інфекціями верхніх або нижніх дихальних шляхів через ризик розвитку септичних ускладнень. Препарат не слід призначати пацієнтам із вітряною віспою з метою запобігання ризику розвитку бактеріальних суперінфекцій. Проте M. deMartino et al. (2017) вважають, що незважаючи на окремі протипоказання до призначення ібупрофену, цей лікарський засіб є найбезпечнішим НПЗП для використання в педіатричній популяції [15].

Під час вибору антипіретиків важливо також оцінювати наявність у складі препарату допоміжних речовин, які створюють додаткове навантаження на молодий організм. Наприклад, у суспензіях ібупрофену для дітей може зустрічатися така допоміжна речовина, як доміфену бромід, яка, за даними літературних джерел, є антисептиком, що використовується для лікування захворювань горла.

Таким чином, аналіз даних літератури свідчить про високу ефективність і безпеку ібупрофену в лікуванні лихоманки в дітей у порівнянні з іншими НПЗП. Крім того, серед усіх НПЗП варто віддавати перевагу препарату, який у своєму складі не містить шкідливих допоміжних речовин, що можуть негативно впливати на організм дитини. Таким препаратом є лікарський засіб Імет.

Список літератури

1. Zempsky W, Bell J, Mossali VM, Kachroo P, Siddiqui K. Common Selfcare Indications of Pain Medications in Children. Paediatr Drugs. 2023 Mar 16:1-21. doi: 10.1007/s40272-023–00562-1. Epub ahead of print. PMID: 36928608; PMCID: PMC10019440.

2. Schmitt BD. Fever phobia. Misconceptions of parents about fever. AJDC. 1980;134:176-181.

3. Crocetti M, Moghbeli N, Serwint J. Fever phobia revisited: have parental misconceptions about fever changed in 20 years? Pediatrics. 2001 Jun;107(6):1241-6. doi: 10.1542/peds.107.6.1241. PMID: 11389237.

4. van den Anker JN. Optimising the management of fever and pain in children. Int J Clin Pract Suppl. 2013 Jan;(178):26-32. doi: 10.1111/ijcp.12056. PMID: 23163545.

5. Mackowiak PA. Physiologic rationale for suppression of fever. Clin Infect Dis. 2000;31(Suppl 5): S185-9.

6. Rakhmanina NY, van den Anker JN. Pharmacological research in pediatrics: From neonates to adolescents. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:4-14.

7. Polat M, Kara S, Tezer H, Tapısız A, Derinöz O, Dolgun A. A current analysis of caregivers’ approaches to fever and antipyretic usage. J Infect Dev Ctries. 2014 Mar 13;8(3):365-71. doi: 10.3855/jidc.3904. PMID: 24619269.

8. Bilenko N, Tessler H, Okbe R, Press J, Gorodischer R. Determinants of antipyretic misuse in children up to 5 years of age: a cross-sectional study. Clin Ther. 2006 May;28(5):783-93. doi: 10.1016/j.clinthera.2006.05.010. PMID: 16861100.

9. Autret-Leca E. A general overview of the use of ibuprofen in paediatrics. Int J Clin Pract Suppl. 2003 Apr;(135):9-12. PMID: 12723740.

10. Kauffman RE, Nelson MV. Effect of age on ibuprofen pharmacokinetics and antipyretic response. J Pediatr. 1992 Dec;121(6):969-73. doi: 10.1016/s0022-3476(05)80354-3. PMID: 1447669.

11. Ershad M, Ameer MA, Vearrier D. Ibuprofen Toxicity. 2023 Feb 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 30252334.

12. Green C, Krafft H, Guyatt G, Martin D. Symptomatic fever management in children: A systematic review of national and international guidelines. PLoS One. 2021 Jun 17;16(6): e0245815. doi: 10.1371/journal.pone.0245815. PMID: 34138848; PMCID: PMC8211223.

13. Kuo N, Su NY, Hou SK, Kang YN. Effects of acetaminophen and ibuprofen monotherapy in febrile children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Med Sci. 2021 Aug 22;18(4):965-981. doi: 10.5114/aoms/140875. PMID: 35832721; PMCID: PMC9267013.

14. Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. 2010 Mar;44(3):489-506. doi: 10.1345/aph.1M332.

15. de Martino M, Chiarugi A, Boner A, Montini G, De’ Angelis GL. Working Towards an Appropriate Use of Ibuprofen in Children: An Evidence-Based Appraisal. Drugs. 2017 Aug;77(12):1295-1311. doi: 10.1007/s40265-017–0751-z. PMID: 28597358; PMCID: PMC5529476.

16. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004 Jun;158(6):521-6. doi: 10.1001/archpedi.158.6.521. PMID: 15184213.

17. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM, Montgomery AA, Fletcher M, Hollinghurst S, Peters TJ. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ. 2008 Sep 2;337: a1302. doi: 10.1136/bmj.a1302.

18. Martinelli M, Quaglietta L, Banderali G, Ferrara P, Romano C, Staiano A. Prescribing patterns, indications and adverse events of ibuprofen in children: results from a national survey among Italian pediatricians. Ital J Pediatr. 2021 Apr 21;47(1):98. doi: 10.1186/s13052-021–01047-y.

Підготувала Ірина Пікалюк