Використання цетиризину в дітей: нові дані про препарат з 30-річним досвідом застосування

Вступ

Цетиризин – це антигістамінний препарат (АГП) ІІ покоління, одержуваний шляхом перетворення гідроксизину, характеризується високою специфічністю до Н₁-рецепторів і протиалергійними властивостями [1]. Хоча його історія розпочалася понад 30 років тому, він залишається одним з найуживаніших препаратів у дітей, що становить близько 9% усіх педіатричних призначень [2].

Цетиризин – пероральний препарат, його пікова концентрація в дітей досягається приблизно через 2 год після прийому; він незначно метаболізується в печінці, а потім екскретується нирками [3]. У дітей період напіввиведення цетиризину коротший через посилений печінковий метаболізм; у деяких випадках це може виправдати потребу в подвоєнні добової дози. Підлітки можуть приймати цетиризин раз на день, як і дорослі [1].

Цетиризин проникає через гематоенцефалічний бар’єр у мінімальних кількостях, тому не спричинює класичні седативні ефекти, пов’язані з іншими АГП [4]. В алергіків препарат виступає антагоністом рецепторів гістаміну, пригнічує рекрутування еозинофілів, вивільнення лейкотрієну В4 та зменшує експресію васкулярних молекул клітинної адгезії (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1), виявляючи потужний протизапальний ефект [3].

На сьогодні використання цетиризину дозволено дітям і підліткам для лікування алергічного риніту (АР) та хронічної спонтанної кропив’янки (ХСК); діти повинні бути старше 2 років, хоча Управління продовольства і медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA) схвалила призначення цетиризину також для дітей віком старше 6 міс [5, 6]. Цетиризин вводять у дозі 0,25 мг/кг/добу (1 крапля = 0,5 мг) [5].

Цей огляд узагальнює дані, що були зібрані за 30-річну історію використання цетиризину в педіатрії. Також буде оцінено використання препарату під час вагітності та лактації.

Профіль безпеки

АГП, особливо І покоління, мають центральну дію, яка спричинює сонливість, втому, підвищений апетит або погіршення когнітивних функцій (табл. 1). Вони також можуть мати антимускаринову, антиадренергічну та антисеротонінергічну активність, що може призводити до порушення зору, сухості в роті, тахікардії та сплутаності свідомості [7]. Застосування АГП І покоління, що мають седативну дію, більше не рекомендується дітям. Деякі АГП, зокрема ебастин і мізоластин, можуть спричинити значне подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, що може призводити до сильних аритмій, навіть небезпечних для життя, таких як torsade de pointes [8].

Звіт, опублікований у 2017 р., показав, що прийом АГП пов’язаний з важкою та непередбачуваною побічною дією лікарських засобів (ПДЛЗ), а 400 пацієнтів померли. Більше половини випадків смерті (205 випадків) були серед дітей віком до 2 років, в 74 з них мала місце підозра на вживання ліків, не призначених для цієї вікової групи. Одним з головних моментів, на якому наголошувалось, було те, що серйозні ПДЛЗ обумовлювались застосуванням ліків не за призначенням, або off-label: за несхваленими показаннями, для невідповідної вікової категорії чи в дозах, вищих за рекомендовані [9].

Цетиризин добре переноситься дітьми. Частота найпоширеніших побічних ефектів (сонливості, головного болю, фарингіту, болю в животі, діареї, кашлю) у клінічних випробуваннях, які оцінювали ефективність і безпечність цетиризину порівняно з плацебо та іншими АГП, схоже, була порівнянною [10–12]. Переносимість препарату порівнянна також з новими антагоністами H₁-рецепторів, наприклад, біластином або левоцетиризином [13]. Щодо сонливості, то, схоже, це залежить від дози; вона спостерігається приблизно у 2–4% пацієнтів порівняно з 1% пацієнтів, які приймають плацебо. Цікаво, що діти краще переносять цей несприятливий вплив, ніж дорослі [1].

Крім того, цетиризин, як видається, не чинить значного впливу на серце, а саме не змінює тривалість інтервалу QT у дітей [14], і навіть дози в 4 рази вищі, ніж рекомендована, не були пов’язані зі значною кардіо- чи нейротоксичністю [15]. Зрештою нещодавно FDA схвалило новий офтальмологічний розчин для місцевого використання (0,24%) для лікування алергічного кон’юнктивіту з продемонстрованим профілем безпеки у дітей старше 2 років [6].

Класичні клінічні показання

Алергічний риніт і кон’юнктивіт

Гістамін – найпотужніший медіатор, який вивільняється під час ранньої фази алергічної реакції і спричинює свербіж, чхання, ринорею та закладеність носа. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma – Алергічний риніт та його вплив на астму) рекомендує використовувати пероральні АГП ІІ покоління як при сезонному (САР), так і цілорічному АР (ЦАР). Ці молекули являють собою найбільш підходящі препарати для лікування АР через вже згадувану протиалергійну та протизапальну активність і відмінний профіль безпеки. Такі препарати можна використовувати за потреби, якщо симптоми спостерігаються рідко.

При САР лікування H₁-АГП можна розпочати перед впливом алергенів для зниження активності Н₁-гістамінових рецепторів та запобігання таким чином масовому вивільненню гістаміну опасистими клітинами; цю терапію слід проводити впродовж усього періоду пилкування. При ЦАР лікування слід корегувати на підставі клінічних симптомів, воно має контролювати стійке запалення слизової оболонки, щоб зменшити запальний інфільтрат слизової оболонки та експресію молекул адгезії [16, 17].

Серед АГП цетиризин має відносно більшу спорідненість і селективність до Н₁-рецепторів, що забезпечує більш потужне та швидке настання ефекту та тривалішу протизапальну дію, незалежну від його анти-Н₁-ефекту [18, 19]. Ciprandi та співавт. [20] продемонстрували, що цетиризин виявляє значну протизапальну активність у дітей з ЦАР, знижуючи носові рівні інтерлейкіну (ІЛ)-4 та ІЛ-8. Аналогічні результати були отримані Uguz та його колегами [21], які продемонстрували, що цетиризин індукує зсув цитокінового балансу Th1/Th2 у бік Th1, збільшуючи вироблення інтерферону-γ та ІЛ-10.

З клінічної точки зору було показано, що цетиризин виявляється ефективнішим у порівнянні з плацебо при лікуванні САР зі значним скороченням кількості днів, що характеризувались наявністю симптомів, оцінених за допомогою анкетування [14, 22, 23]. Крім того, ефективність цетиризину є негайною (протягом 24 год), триває довше в порівнянні з АГП І покоління і не супроводжується розвитком значних побічних ефектів [24].

Також, порівняно з іншими АГП ІІ покоління (див. табл. 1), цетиризин видається ефективнішим: Lee та співавт. показали, що 12-тижневий курс лікування цетиризином був ефективнішим, ніж левоцетиризином [25], і в нещодавньому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні виявлено кращий ефект цетиризину при лікуванні АР порівняно з лоратадином [26]. Щодо ЦАР, то ефект цетиризину був подібний до такого монтелукасту. Хоча обидва препарати виявились ефективними щодо зменшення симптомів порівняно з плацебо, цетиризин показав кращі результати щодо зменшення свербежу в носі [27].

Крім того, клінічні дослідження свідчать про важливість тривалої терапії цетиризином: у дітей з алергією на кліщів домашнього пилу курс лікування тривалістю принаймні 6 міс призводить до значного зменшення потреби в інших препаратах (наприклад, інгаляційних кортикостероїдах, β₂-агоністах, антибіотиках) порівняно з плацебо [28]. У цій самій категорії дітей було показано, що принаймні 3-річне лікування цетиризином пов’язане зі зменшенням розвитку нової сенсибілізації [29].

Щодо дозування, було доведено, що 10 мг на добу в дітей старше 6 років (розділене на два прийоми, якщо вік менше 12 років) є ефективнішим порівняно з дозою 5 мг щодо зменшення симптомів як риніту, так і кон’юнктивіту. Прийом 5 мг дієвий лише щодо зменшення чхання [30]. У таблиці 2 узагальнено докази ефективності цетиризину при лікуванні АР та кон’юнктивіту.

Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК)

H₁-АГП ефективні щодо зменшення свербежу, кількості, розміру й тривалості існування пухирів та еритеми у хворих на гостру або хронічну кропив’янку. Чинні настанови рекомендують використовувати АГП ІІ покоління через хороші переносимість і профіль безпеки. При ХСК, коли стандартної дози недостатньо для досягнення вираженого клінічного ефекту, поступово збільшують дозу H₁-АГП ІІ покоління аж до 4-разового перевищення рекомендованої дози або використовують комбінацію двох різних АГП ІІ покоління [31, 32].

Багатоцентрове подвійне сліпе дослідження, в якому взяли участь 62 дитини віком 2–6 років, показало, що цетиризин був безпечним і ефективним для лікування симптомів кропив’янки (еритеми, папул, набряку, свербежу) у порівнянні з оксатомідом [12]. Крім того, цетиризин виявився ефективним у дітей віком 12–24 міс з атопічним дерматитом (АД) для профілактики гострої кропив’янки [33].

Нещодавно опубліковане повідомлення про випадок успішного лікування тяжкого перебігу ХСК за традиційною схемою (цетиризин, монтелукаст, системні кортикостероїди та обмеження в дієті) у 14-річного хлопчика, який не підлягав лікуванню омалізумабом, оскільки мав не-IgE-опосередковану ХСК [34]. Щодо підбору дози, то Komeyoshi та співавт. [35] показали, що в пацієнтів, які погано реагували на терапію з початковим дозуванням, подвоєння дози цетиризину призводило до поліпшення контролю симптомів.

Ці висновки пізніше були підтверджені Okubo та співавт. [36]. У проспективному рандомізованому не сліпому дослідженні вони показали, що подвоєння дози цетиризину призвело до поліпшення якості життя та зменшенні пухирів і свербежу у 64,7% пацієнтів. Останні дані підтверджують безпечність препарату навіть при чотириразовому збільшенні дози або тривалому прийомі [37, 38].

Нетрадиційне використання

Атопічний дерматит (АД)

Хоча їх застосування суперечливе, АГП зазвичай використовують для лікування свербежу, пов’язаного з АД. Настанови Національного інституту здоров’я і досконалості допомоги (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) щодо лікування АД пропонують 1-місячне пробне використання неседативного АГП в дітей з сильним свербежем. Це лікування може бути продовжене, якщо виявиться успішним, поки зберігаються симптоми, але цей режим лікування слід переглядати кожні 3 міс [39].

Історичне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ETAC оцінювало ефективність цетиризину в дітей з АД для профілактики бронхіальної астми (БА). Воно показало, що цетиризин затримує розвиток БА або запобігає йому в дітей з АД, сенсибілізованих до пилку трав (відносний ризик (ВР) = 0,5, p = 0,002), та дещо менше – у сенсибілізованих до кліщів домашнього пилу (ВР = 0,6, p = 0,005) порівняно з дітьми групи плацебо [40]. У тій самій групі пацієнтів було вивчено прийом лікарських препаратів для тих самих станів, що показало, що інші пероральні H₁-АГП значно частіше застосовувались у групі плацебо, ніж у групі цетиризину (24,9% проти 18,6%, р = 0,03).

Крім того, цетиризин зменшував кількість і тривалість використання середньопотужних і потужних місцевих кортикостероїдів, необхідних для лікування осіб з АД [41]. Нещодавно в Кокранівському огляді було оцінено ефективність пероральних АГП як додаткової терапії до місцевого лікування екземи. Незважаючи на обмежену якість доказів, цетиризин характеризувася меншою кількістю побічних ефектів і меншою потребою в додаткових H₁-АГП у випадку загострення екземи порівняно з іншими АГП, які використовують як додаткову терапію [42].

Бронхіальна астма (БА)

АГП не слід вважати терапевтичним варіантом у разі БА, але вони можуть мати значення для лікування супутніх захворювань, таких як АР, а отже чинять непрямий позитивний вплив на контроль БА. Насправді, під час АР та БА верхні та нижні дихальні шляхи уражаються спільним запальним процесом, який може підтримуватися та посилюватися взаємопов’язаними механізмами. АР та неспецифічний вазомоторний риніт – одні з найважливіших факторів ризику виникнення астматичної хвороби, і тому вони є важливими обтяжувальними факторами [43]. Таким чином, терапія H₁-АГП надає додаткову користь у боротьбі з астматичними симптомами в людей із супутніми АР та БА [44].

Дослідження, що оцінювали ефективність цетиризину в пацієнтів з легкою або помірною астмою, проводили в дорослих, що також мали АР. Ці дослідження, багато з яких були рандомізованими та плацебо-контрольованими, показали, що дози цетиризину в межах від 10 до 30 мг визначають поліпшення симптомів БА (але не завжди – в функціональних легеневих тестах), особливо коли лікування тривало 5–6 тиж [45–49].

Цетиризин у період вагітності та лактації

Близько 25% вагітних страждають на алергічні захворювання, переважно кропив’янку та ринокон’юнктивіт, які потребують лікування АГП, щоб зменшити симптоми та покращити якість життя. Ще у 2008 р. Вебер–Шендорфер та Шефер оцінили когорту 196 вагітних жінок і показали, що прийом цетиризину в І триместрі вагітності не пов’язаний з підвищеним ризиком переривання вагітності або вад розвитку плода [50]. Ці дані щодо безпеки нещодавно були підтверджені в обсерваційних когортних дослідженнях та метааналізах [51, 52].

Що стосується грудного вигодовування, дослідження, проведене за допомогою телефонних інтерв’ю, з’ясувало, що немовлята на грудному вигодовуванні, матері яких приймали АГП, були дратівливими, але жоден з цих симптомів не був релевантним, тому не потребували жодної консультації лікаря [53].

Британське товариство з алергії та клінічної імунології рекомендує цетиризин як АГП вибору під час годування груддю в мінімально можливій дозі та в найкоротші терміни. Насправді, підвищення дози або тривале вживання може спричинити надмірну сонливість або, навпаки, надмірну дратівливість у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, особливо якщо мати приймає їх одночасно із симпатоміметиками, такими як псевдоефедрин [54].

Висновки

Цетиризин – це АГП ІІ покоління, який зберігає провідну роль в ефективному лікуванні дітей з алергічними захворюваннями. Докази, зібрані за 30 років клінічного досвіду, підтверджують, що, завдяки його профілю безпеки, саме він є препаратом першого вибору під час вагітності та годування груддю.

Список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті Parisi G.F., Leonardi S., Ciprandi G. et al. Cetirizine use in childhood: an update of a friendly 30–year drug. Clin Mol Allergy 18, 2 (2020),

підготувала Тетяна Потехіна