Синдром тестикулярной феминизации у новорожденного ребенка: особенности клинической картины и цитогенетики
сторінки: 45-48
Аномалии полового развития – это обширная группа заболеваний с высокой клинической вариабельностью и генетической гетерогенностью. Для части из них характерно несоответствие фенотипа генетическому полу (набору половых хромосом) индивидуума, обусловленное патологией рецепции к половым гормонам. Нарушения половой дифференцировки по мужскому типу вследствие дефектов андрогенового рецептора получило название синдрома нечувствительности к андрогенам (androgen insensitivity syndrome – AIS), либо синдрома тестикулярной феминизации (СТФ) (номер в ОМIM1 300068).
1Online Mendelian Inheritance in Man – онлайн-каталог фенетических маркеров у человека (т. е. фенотипов с классическим менделевским наследованием) (прим. ред.).
Синдром тестикулярной феминизации – генетическое заболевание, развивающееся в результате мутации гена АR (androgen receptor gene), локализованного на Х-хромосоме (Xq11-12) [8, 9, 13, 16, 17] и кодирующего рецепторный белок, необходимый для воздействия андрогенов на ткани.
Следует отметить, что клиническая картина синдрома может быть обусловлена не только нарушением связывания андрогенов, но и пострецепционным дефектом, т. е. отсутствием связывания комплекса андроген-рецептор с ДНК при достаточном его накоплении в ядрах клеток. Генетические особенности патогенеза СТФ обусловлены различной локализацией мутаций в гене АR. Данный ген содержит 8 экзонов, кодирующих 3 четко идентифицируемых функциональных домена:
- С-концевой домен, ответственный за связывание рецептора с андрогеном;
- центральный домен, участвующий в связывании рецептора с хромосомной ДНК;
- N-концевой домен, выполняющий функцию, связанную с регуляцией активности гена.
К настоящему времени обнаружено более 500 мутаций в данном гене, причем большинство из них затрагивают преимущественно участки, кодирующие гормон-связывающий и ДНК-связывающий домены рецептора [7, 8, 13, 17]. Спектр мутаций гена АR при СТФ достаточно разнообразен, но наиболее частыми являются миссенс-мутации2 (80%) [13].
2Мутация, при которой замена нуклеотида в кодирующей части гена приводит к замене аминокислоты в полипептиде (прим. ред.).
Индивидуумы с СТФ имеют женский фенотип, мужской гонадный и генетический (кариотип 46,ХY) пол. Тяжесть дефектов вирилизации у таких пациентов коррелирует со степенью функциональной инактивации андрогенового рецептора. Отсутствие или полная блокада функции рецептора приводят к полной форме СТФ, а мутации, частично изменяющие активность андрогенового рецептора, вызывают неполную (парциальную) форму СТФ [1, 8]. При полной форме наружные гениталии имеют правильное женское строение, при неполной форме – от интерсексуального до правильного мужского [4, 13, 17].
Известны случаи СТФ у индивидуумов с набором хромосом 47,ХХY [6, 11, 13]. В этом случае развитие заболевания у пациента предопределено наличием изодисомии по Х-хромосоме с мутацией гена АR, являющейся следствием нерасхождения хромосом во втором мейотическом делении у матери и обусловливающей СТФ независимо от того, какая Х-хромосома инактивирована.
Частота встречаемости синдрома полной нечувствительности к андрогенам составляет от 1 : 20 000 до 1 : 65 000 живых новорожденных мужского пола [15].
Цель работы: изучение клинических и цитогенетических проявлений случая синдрома тестикулярной феминизации.
Материалы и методы исследования
вверхПробанд – новорожденный ребенок с подозрением на СТФ. Комплексное обследование ребенка включало медико-генетическое консультирование, кариотипирование, ультразвуковое исследование органов малого таза.
Анализ кариотипа проводили на препаратах метафазных хромосом лимфоцитов периферической крови, приготовленных по стандартной методике и окрашенных GTG-3 и С-методами4 [3]. Идентификацию хромосом осуществляли согласно ISCN5 2013 [5].
3Окраска с применением трипсина и красителя Гимзы (G-полосы – темные) для визуализации и дифференцирования хромосом (прим. ред.). 4С помощью С-метода выявляются центромерные районы всех хромосом, а также полиморфные гетерохроматиновые блоки, локализованные в прицентромерных районах акроцентрических хромосом и в длинных плечах хромосом 1, 9, 16 и Y. С-метод позволяет оценить полиморфизм этих районов и уточнить характер хромосомных аберраций, особенно перицентрических инверсий (прим. ред.). 5International System for Human Cytogenetic Nomenclature – Международная система цитогенетической номенклатуры человека (прим. ред.).
Результаты исследования и их обсуждение
вверхПробанд М. – новорожденный ребенок от первой беременности, протекавшей у матери с гестозом первой половины, анемией, кольпитом и бактериурией. При ультразвуковом исследовании плода диагностированы левосторонняя пиелоэктазия и многоводие (срок 30 недель). Роды в сроке гестации 40-41 неделя путем кесарева сечения. На момент родов: матери 30 лет, установлено наличие болезни Реклингаузена6 (периферическая форма) и пролапса митрального клапана; отцу 31 год, страдает аллергией, из вредных привычек – курение. Брак неродственный. Условия труда родителей не связаны с вредными производственными факторами. У родной тети матери ребенка бесплодный брак.
6Или нейрофиброматоз I типа – наследственное заболевание, характеризующееся развитием множественных опухолей и поражений кожи (прим. ред.).
Масса ребенка при рождении – 5050 г, длина тела – 62 см, окружность головы – 37 см, окружность груди – 36 см. Состояние по шкале Апгар оценено на 4/7 баллов. Наблюдалась асфиксия, врожденная пневмония с дыхательной недостаточностью 3-й степени. Из родильного отделения ребенок переведен в отделение патологии новорожденных. При осмотре клиническим генетиком обнаружен кластер стигм дисэмбриогенеза: монголоидный разрез глаз, крупные черты лица, широкая переносица, диспластичные уши. Половые органы сформированы по женскому типу; синехии малых половых губ 2-3-й степени, большие половые губы увеличены в объеме, при пальпации определяются плотные образования округлой формы.
Визуальная картина наружных половых органов ребенка позволила заподозрить генетическую причину изменений мочеполовой системы. При цитогенетическом анализе во всех 30 проанализированных метафазных пластинах установлен кариотип 46,ХY, 9phqh (рисунок).
Таким образом, у новорожденного ребенка с женским фенотипом идентифицировали мужской генетический пол и диагностировали синдром тестикулярной феминизации (полную форму).
Наличие у пробанда мужского гоносомного комплекса, в частности Y-хромосомы, обусловило в эмбриогенезе дифференциацию гонад в яички, секретирующие тестостерон и фактор регрессии мюллеровых протоков. Ультразвуковое исследование органов малого таза и гонад пробанда показало, что в половых губах визуализируются овоидной формы образования с четкими контурами: справа – 12 × 5 мм; слева – 11 × 4 мм, эхоструктура которых соответствует яичкам; обнаружено слепо заканчивающееся влагалище; производные мюллеровых протоков (матка, яичники и придатки) отсутствуют. Известно, что у пациентов с полной формой СТФ яички могут быть локализованы в брюшной полости, паховом канале (в результате чего формируется паховая грыжа) или половых губах (как в рассматриваемом случае). Согласно литературным данным, нарушение рецепции андрогенов является причиной гиперплазии клеток Лейдига, отсутствия сперматогенеза и гиалиноза семявыносящих канальцев [12]. После 20-30 лет возрастает риск неоплазий гонaд, поэтому рекомендуется гонадоэктомия и последующая заместительная терапия эстрогенами.
Нарушение маскулинизации наружных гениталий у пробанда обусловлено нечувствительностью тканей к андрогенам. В результате под воздействием «автономной тенденции к феминизации» наружные половые органы развиты по женскому типу.
Согласно литературным данным, при синдроме нечувствительности тканей к андрогенам половые губы и клитор обычно сформированы правильно или гипоплазированы (клитор и малые губы гипопластичны, а большие половые губы гипертрофированы) [1]. В феминизации фенотипа задействованы эстрогены, образованные в результате ароматизации андрогенов, продуцируемых тестикулами. Таким образом, тестикулы являются источником эстрогенизации организма, этим объясняется и само название синдром тестикулярной феминизации (термин введен Дж. Моррисом в 1953 г.) [10]. Гормональный статус больных с полной формой СТФ характеризуется высоким уровнем гонадотропинов, в первую очередь, лютеинизирующего гормона (ЛГ), при показателях секреции андрогенов и эстрогенов, соответствующих возрастной норме для лиц мужского пола или несколько повышенных. Принимая во внимание аспекты возраста пробанда и опосредующие нюансы эндокринного статуса, было сочтено целесообразным проведение исследований гормонального фона в ближайшей временной перспективе, что на фоне дальнейшего динамического наблюдения позволит дополнить клиническую картину заболевания.
В представленном случае диагноз СТФ поставлен новорожденному ребенку. В допубертатный период заподозрить полную форму СТФ сложно и возможно в основном по наличию паховых грыж, которые встречаются у 50% больных. Известно, что 1-2% девочек с паховыми грыжами являются пациентками с СТФ. Диагностическим критерием полной формы СТФ в позднем препубертатном – раннем пубертатном периоде является первичная аменорея. Подтверждает диагноз заболевания наличие мужского гоносомного комплекса и обнаружение яичек у фенотипических женщин с отсутствием матки.
Следует отметить, что многообразие форм и клинический полиморфизм наследственной патологии, обусловленной, в частности, хромосомными аномалиями, представляют определенные диагностические трудности у врачей-педиатров, особенно если клиническая картина в период новорожденности не всегда четко выражена. Поэтому в таких случаях необходима совместная организационно скоординированная работа педиатров и клинических генетиков, позволяющая провести раннюю корректную диагностику для постановки диагноза и выбора оптимальной тактики ведения такого больного.
При медико-генетическом консультировании следует учитывать, что заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу [4, 8, 13, 17], следовательно, существует высокий генетический риск для сибсов, как родных, так и двоюродных по матери. Однако следует принимать во внимание, что каждый третий случай заболевания – результат мутации de novo. Проведение молекулярно-генетического анализа гена АR в семьях, отягощенных СТФ, позволяет идентифицировать мутации гена и подтверждать наличие/отсутствие гетерозиготного носительства. Пренатальная диагностика плода при наличии у женщин мутации гена АR в гетерозиготном состоянии помогает избежать повторного рождения больного ребенка.
Итак, для диагностики СТФ важно проводить комплексное обследование пациентов, включающее медико-генетическое консультирование, клиническое и гормональное исследование, цитогенетический анализ, получение данных генеалогического анамнеза, оценку особенностей течения пубертата.
Список литературы
1. Беникова Б.А. Генетика эндокринных заболеваний / Б.А. Беникова, Т.И. Бужиевская, Е.М. Сильванская – К.: Наукова думка, 1993. – С. 169-173.
2. Дергачева А.Ю. Молекулярно-генетическое исследование гена андрогеновых рецепторов (АR) у больных с синдромом резистентности к андрогенам / А.Ю. Дергачева, Г.Р. Осипова, А.В. Поляков, О.В. Евграфов // Бюл. Рос. общества медицинских генетиков. – М., 2000. – № 3 (12). – С. 6-7.
3. Зерова-Любимова Т.Е. Цитогенетичні методи дослідження хромосом людини (методичні рекомендації) / Т.Е. Зерова-Любимова, Н.Г. Горовенко – К., 2003. – 23 с.
4. Самсонова Л.Н. Оптимизация дифференциальной диагностики вариантов гермафродитизма. Автореф. на соискание научной степени канд. мед. наук. – М., 1996. – 38 с.
5. ISCN. An international system for human cytogenetic nomenclature // Eds. L.G. Schaffer, J. McGowan-Jerdan, M. Schmid. – Basel: S. Karqer, 2013. – 137 р.
6. Girardin C.M. Molecular studies of a patient with complete androgen insensitivity and a 47,XXY karyotype / C.M. Girardin, C. Deal, E. Lemyre et al. // The Journal of Pediatrics. – 2009. – V. 155 (3). – P. 439-443.
7. Gottlieb B. The androgen receptor gene mutations database: 2012 update / B. Gottlieb, L.K. Beitel, A. Nadarajah et al. // M. Hum Mutat. – 2012. – V. 33. – P. 887-894.
8. Gottleb B. Androgen insensitivity / B. Gottleb, L. Prinsky, K.B. Lenore // Am. J. Med. Genet. – 1999. – V. 89. – P. 210-217.
9. Lubahn D.B. Cloning human androgen receptor: complementary DNA and localization to the X chromosome / D.B. Lubahn, D.R. Joseph, P.M. Sullivan et al. // Science. – 1989. – V. 240. – P. 327-330.
10. Morris J.M. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites / J.M. Morris // American Journal Obstetrics & Gynecology. – 1953. – V. 65. – P. 1192-1211.
11. Muller U. Maternal meiosis II nondisjunction in a case of 47,XXY testicular feminization / U. Muller, N.R. Schneider, J.F. Marks et al. // Hum. Genet. – 1990. – V. 84. – P. 289-292.
12. O’Hara L. Autocrine androgen action is essential for Leydig cell maturation and function, and protects against late-onset Leydig cell apoptosis in both mice and men / L. O’Hara, K. McInnes, I. Simitsidellis et al. // FASEB Journal. – 2015. – V. 2 (3). – P. 894-910.
13. Quigley C.A. Androgen receptor defects: historical, clinical and molecular perspectives / C.A. Quigley, A. Bellis, K.B. Marschke et al. // Endocrine reviews. – 1995. – V. 16. – P. 271-321.
14. Saavedra-Castillo E. 47,XXY female with testicular feminization and positive SRY: a case report / E. Saavedra-Castillo, E.I. Cortés-Gutiérrez, M.I. Dávila-Rodríguez et al. // The Journal of Reproductive Medicine. – 2005. – V. 50 (2). – P. 138-140.
15. Shao J. Different types of androgen receptor mutations in patients with сomplete androgen insensitivity syndrome / J. Shao, J. Hou, B. Li еt al. // Intractable & Rare Diseases Research. – 2015. – V. 4 (1). – P. 54-59.
16. Wieaker P. Testicular feminisaziation: diagnosis and search closely linked restriction fragment length polymorphism / P. Wieaker, M. Breckwoldt, A. Gal // Dis. Markers. – 1985. – V. 3. – P. 213-218.
17. Wilson J.D. Williams textbook of endocrinology / J.D. Wilson, D.W. Foster, H.M. Kronenberg et al. // W.B. Sounders company. – 1998. – P. 1331-1405.