Як педіатру «скласти пазли» рідкісної хвороби?

У клінічній практиці будь-якого лікаря можуть зустрітися пацієнти з рідкісними, так званими орфанними захворюваннями. Про особливості діагностики хвороби Помпе розповіла кандидат медичних наук, дитячий невролог Валентина Степанівна Бусова (м. Одеса).

Серед лікарів існує думка, що вони не зустрінуть пацієнтів із орфанними захворюваннями, адже їх частота є невисокою. Однак скринінг новонароджених у п’яти країнах показав, що лізосомні хвороби накопичення (ЛХН) зустрічаються удвічі частіше, ніж свідчать статистичні дані (Bradford L., 2015).

На прийомі в педіатра частими скаргами пацієнтів є загальна млявість, стомлюваність, порушення ходи і постави, затримка розвитку, диспепсія, недостатнє збільшення ваги, головний біль та часті легеневі інфекції. Такі симптоми можуть бути і в дітей із ЛХН. Лише точна діагностика є ключем до правильного лікування (Saudubray J., 2021).

Лізосоми – клітинні органели, що відповідають за «внутрішньоклітинне травлення» – розщеплення внутрішньоклітинних субстанцій. Вони відіграють важливу роль як постачальники сировини для виробництва енергії. Лізосоми є тим «кошиком для сміття», який не лише звілюнює від непотрібних речовин, але й розщеплює складні молекули (наприклад, глікоген або білок) до простих складових, які потім використовуються організмом повторно.

ЛХН зумовлені мутаціями структурних генів, які контролюють процес гідролізу, що призводить до неадекватного накопичення нерозщеплених великих сполук всередині лізосом, наприклад, хвороба Помпе (ХП) зумовлена надлишковим накопиченням глікогену лізосомами. Внаслідок цього уражається багато органів і систем, а при глікогенозах у першу чергу страждають високоенергетичні структури – м’язи (Roentuck J., 2018).

ХП (МКХ-10: Е74.0) належить до ЛХН, яку в 1932 р. вперше описав нідерландський патологоанатом Йоханнес Помпе. Причиною захворювання є генна мутація в 17q25, яка призводить до недостатності кислої α-глюкозидази (GAA) з накопиченням глікогену в лізосомах міоцитів. ХП має ауто­сомно-рецесивний тип успадкування, її поширеність у світі становить 1 випадок на 40 тис. осіб. Цьому захворюванню притаманна прогресуюча дегенерація скелетної, дихальної тканини та, здебільшого в дітей, серцевого м’яза. У 1969 р. було описано ХП з пізнім початком (ХППП), якій притаманні м’якші мутації гена GAA та дебют у будь-якому віці після 1-го року життя (Dasouka M., 2014).

Незалежно від первинної симптоматики, для ХП характерна системність уражень. Лізосомальні порушення описані в скелетних м’язах, язиці, серці, печінці, гладеньком’язових клітинах стінки судин, м’язовому шарі сечового міхура і кишечнику, нейронах периферичної і центральної нервової систем (WeikclL. P., 2004).

Залежно від віку початку симптомів існує дві форми ХП:

• інфантильна форма ХП (<8% випадків) супроводжується органомегалією, макроглосією, дихальною недостатністю, затримкою моторного розвитку, слабкістю м’язів, загальною гіпотонією, «синдромом млявої дитини», кардіопатологією та поліорганними змінами. Вищеназвані ознаки з’являються одночасно (Kishmani P. S., 2006);
• ХППП (<92% випадків) може проявлятися макроглосією, ранковими головними болями, сколіозом, слабкістю м’язів, порушенням ходи, денною сонливістю, апное сну, крилоподібними лопатками, болем у спині, дихальною недостатністю, переважним ураженням скелетної мускулатури. При цьому адаптація може бути тривалою (van der Pioeg, 2008).

Термін «синдром млявої дитини» («floppy baby syndrome») вперше був запропонований у 1958 р. J. G. Green­field і співавт. для позначення вродженої м’язової гіпотонії незалежно від її генезу. Синонімами є «низький м’язовий тонус», «доброякісна вроджена гіпотонія». Для цього стану немає окремої нозології, адже відомо понад 80 захворювань, що проявляються в ранньому дитячому віці дифузною м’язовою гіпотонією. При цьому основним клінічним проявом є зниження м’язової сили. «Синдром млявої дитини» топічно (за рівнем порушення регуляції м’язового тонусу) поділяється на гіпотонію центрального і периферичного генезу. Зазначений стан може бути маркером спадкових хвороб обміну (Пригунова Т. М., 2015).

Основні клінічні симптоми гіпотонії в дітей раннього віку (Пригунова Т. М., 2015):

• зниження загальної рухової активності;
• слабкий опір при пасивних рухах;
• незвичайна поза («поза жабки»);
• затримка моторного розвитку;
• часте поверхневе дихання;
• утруднене смоктання;
• відхилення при функціональних пробах (тракція за ручки; вертикальне і горизонтальне підвішування).

Основні причини гіпотонії у новонароджених і дітей раннього віку:

• доброякісна вроджена есенціальна гіпотонія;
• асфіксія й гіпоксичне ураження ЦНС;
• пологова травма, внутрішньочерепний крововилив;
• хромосомні захворювання:
  • синдром Прадера–Віллі (15q11–13);
  • трисомії (зокрема трисомія 21 – синдром Дауна; трисомія 18 – Едвардса; трисомія 13 – Патау);
  • синдром Лежена (делеція 5р) тощо;
• церебральні мальформації;
• аліментарні порушення – рахіт, синдром мальабсорбції;
• внутрішньоутробні інфекції;
• ендокринні захворювання (гіпотиреоз);
• дисгенезії сполучної тканини.

В основі зазначеного стану можуть лежати такі дефекти метаболізму, як порушення клітинної біоенергетики (органічні ацидемїї, мітохондріальні захворювання), первинний дефіцит карнітину, глікогенози, включно і ХП (van den Hount, 2003).

Причини постуральної гіпотонії можуть знаходитись як на центральному (60–80%), так і на периферичному рівнях. До центральних причин гіпотонії відносять травматичний і/або інфекційний фактор, патологічний перебіг пологів (затяжні, ускладнені), що призвели до гіпоксично-ішемічної енцефалопатії, низька оцінка за шкалою Апгар, церебральне пригнічення або збудження, стиснуті в кулак кисті, можливі судомні напади, зміни на нейросонографії або магнітно-резонансній томографії (МРТ) головного мозку. При центральному генезі симтпоми гіпотонії зазвичай маніфестують у перші 12–24 год після народження.

Периферична гіпотонія спостерігається при ураженні клітини передніх рогів (спінальна м’язова атрофія, поліомієліт), периферичних нервів (невральна аміотрофія, запальна полінейропатія), нервово-м’язових з’єднань (міастенія, міастенічний синдром, ботулізм) і власне м’язів (міопатія, міодистрофія, міоплегія, міотонія).

Симптомокомплекс «синдром млявої дитини» може приховувати важку патологію і повинен спонукати лікаря до діагностичного пошуку причини розвитку м’язової гіпотонії (Пригунова Т. М., 2015).

Клінічними «пазлами» інфантильної форми ХП, які можуть допомогти під час встановлення діагнозу, є гепатомегалія, гіпертрофічна кардіоміопатія, «синдром млявої дитини», затримка стато-моторного розвитку, кардіо-респіраторна недостатність, макроглосія і порушення грудного вигодовування. При цьому ключовим симптомом інфантильної форми є саме ураження серцевого м’яза (ByrneB. J., 2011).

До лабораторних ознак ХП відносять підвищення рівня сироваткової креатинфосфокінази (КФК) у 2–5 разів (<10 раз), однак цей показник може і не виходити за межі норми. Також підвищення рівня КФК може бути персистувальним або ізольованим (на доклінічній стадії). Для цього захворювання характерне підвищення рівнів печінкових ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ) / аспартатамінотрансферази (АСТ) і лактатдегідрогенази (ЛДГ). Одночасно можуть підвищуватися рівні одного чи декількох печінкових ферментів, а ступінь підвищення може бути незначним (Kiahnani, 2006).

Алгоритм діагностики синдрому м’язової гіпотонії

1-й етап – клініко-синдромологічний метод:

• анамнез і медичний огляд;
• сімейний анамнез, спадковість;
• вагітність і пологи;
• клінічний і неврологічний огляд.

2-й етап – рутинні лабораторні дослідження:

• клінічний аналіз крові та сечі;
• дослідження рівня глюкози, КФК, АЛТ, ACT, ЛДГ, Са, Na, Mg, лужної фосфатази, сечовини, білірубіну в сироватці крові;
• інфекційний скринінг (за показаннями).

Такий алгоритм дає змогу встановити правильний діагноз у 50% випадків (Paro-Panjan, 2004).

Така діагностика є скринінговим методом і надається безкоштовно ТОВ «Санофі Авентіс-Україна».

Відсутність обтяженого перинатального анамнезу, поява симптомокомплексу «синдрому млявої дитини» до 3–4-го місяців життя із затримкою стато-моторного розвитку, особливо в поєднанні з гіпертрофічною кардіоміопатією, може вказувати на обмінну міопатію у немовлят, а саме на ХП. Завдяки успіхам сучасної медицини сьогодні ХП є однією з небагатьох обмінних міопатій, що мають патогенетичне лікування (Chien Y., 2009).

Клінічний випадок № 1

Хлопчик, 2 міс

• Макроглосія, порушення сну, відригування, помірна м’язова гіпотонія, іктеричність шкіри (в 1,5 міс рівень непрямого білірубіну 65 мкмоль/л).
• Вроджений гіпотиреоз: закрепи відсутні, нормальний психомоторний розвиток, рівень тиреотропного гормону – 3,86 мОд/л (бебі-скрін у п/б – 6,58 мОд/л).
• Мукополісахаридоз (МПС): немає пупкової, пахових гриж, гепатоспленомегалії.
• Синдром Беквіта–Відемана: відсутні вертикальні вушні складки.
• ХП: КФК – 212 од./л.
• План обстеження:
  • УЗД серця і органів черевної порожнини;
  • печінкові проби (маркер міолізу);
  • DBS-тест на ХП і МПС.

Чи вказує діагностика ХППП на несвоєчасний, пізній діагноз?

У пацієнтів із ХП розгорнута клінічна картина може спостерігатися через десятиліття після появи перших симптомів. Про затримку встановлення правильного діагнозу повідомляли в різних країнах. Час до встановлення діагнозу в середньому становить 7–10 років. Аналіз клінічних випадків показав, що ХППП не діагностується на стадії ранніх симптомів, адже ці ознаки лікарі не розцінюють як відхилення від норми. На початку хвороби зазвичай переважають такі неспецифічні скарги, як втома, головні болі і м’язова слабкість (Нікітін С. С., 2015).

У діагностиці ХППП можуть допомогти такі клінічні «пазли», як повільно прогресуюча слабкість скелетних м’язів (кінцівково-поясна міопатія; труднощі під час ходьби, підйомі сходами, при вставанні зі стільця чи підлоги; «качина хода»; труднощі при хапанні й киданні предметів; часті падіння (зміни в поперековому відділі; міалгії), дихальна недостатність (задишка при незначному фізичному навантаженні, ортопное) і порушення постави (внаслідок атрофії параспінальних м’язів; сколіоз, кіфоз, лордоз; крилоподібні лопатки) (див. таблицю; AlejaldreA., 2012).

Таблиця. «Нетипові» прояви ХППП (Hesselink R.P., 2003)

До параклінічних «пазлів» ХП належать (CarlierR. Y., 2011):

• дистрофія м’язів:
  • МРТ м’язів у режимі Т1 – фіброзно-жирова дегенерація (характерно для м’язових дистрофій);
• кардіоміопатія:
  • ЕКГ – збільшення амплітуди QRS, вкорочення інтервалу РQ;
  • ЕхоКГ – розширення лівого шлуночка;
• рестриктивна дихальна недостатність:
  • спірометрія – зниження форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) – як наслідок міопатії, при цьому показники ФЖЄЛ у положенні лежачи гірші, ніж у положенні сидячи (слабкість діафрагми).

Селективний скринінг ХППП є необхідним для встановлення правильного діагнозу.

Показання до проведення високоточного аналізу на ХП за однією краплею:

• неясний діагноз:
  • астенічний синдром;
  • рахіт;
  • гіпотиреоз;
  • гіпотрофія незрозумілої етіології;
  • порушення ходи – вроджена дисплазія сполучної тканини;
  • гепатит незрозумілої етіології;
  • міокардит;
• та/або наявність симптому Говерса;
• нетипові симптоми:
  • стомлюваність;
  • порушення жування, мовлення;
  • птоз;
  • синдром подразненого кишечнику;
  • втрата слуху (особливо в поєднанні з м’язовою слабкістю);
  • «випадкові» знахідки на МРТ головного мозку (ектазія церебральних артерій, аневризма, зміни в м’язах язика в режимі Т2) (Kishnani та ін., 2006).

Діагностика ХП:

• підвищення рівня КФК спостерігається у 95% пацієнтів (при інфантильній формі може підвищуватися до 10 разів);
• визначення рівня GAA (DBS-карти);
• ДНК-аналіз.

Ферментна і ДНК-діагностика (при зниженні активності ферменту) проводиться в ARCHIMED Life Science GmbH Laboratories (Австрія).

Переваги методу DBS при діагностиці ХП:

• можна виконати у будь-якій лікарні;
• достатньо інформативний;
• використовується капілярна чи венозна кров;
• мінімально інвазивний;
• простий і швидкий;
• можна виконувати не натщесерце.

Послідовність дій при дослідженні DBS:

• підготувати місце проколу:
  • в малюків попередньо зігріти місце проколу;
  • дезінфікувати шкіру засобом без йоду;
  • висушити шкіру стерильною марлею;
• проколоти шкіру стерильним скарифікатором;
• нанести каплю крові на DBS-карту:
  • витерти першу краплю крові сухою марлею;
  • отримати другу каплю крові і нанести її на коло на карті;
  • заповнити всі кола (van der Beek, 2012):
    • анамнез, клініко-параклінічна оцінка;
    • DBS-скринінг;
    • молекулярно-генетичне підтвердження.

Клінічний випадок № 2

Пацієнтка A., 9 років

Скарги на труднощі з присіданням і ходінням сходами. Сімейний анамнез з приводу нервово-м’язової патології не обтяжений. У родині ще двоє дітей – середній брат віком 4,5 року і молодший брат – 10 міс, скарг не мають. Соматичний статус без особливостей.

Під час огляду: порушення ходи – «качина»; труднощі при підйомі сходами (піднімається вгору до 10 сходинок із зусиллями, вниз ходьба значно ускладнена); труднощі ходи навшпиньках (гірше зліва), неможливість – на п’ятах; труднощі з підстрибуванням; симптом Говерса (не постійно).

Анамнез захворювання: у віці 8,5 міс самостійно не сідала. У 10 міс стояла біля опори, але відзначалися труднощі вставання з положення навпочіпки. До 2 років – труднощі присідання. Після 3 років труднощі під час ходьби сходами. До невролога звернулися вперше (утруднення моторики прогресували повільно, невиражена стомлюваність – ходить на тривалі відстані).

Під час огляду спостерігаються м’язові атрофії, переважно в проксимальних відділах кінцівок; крилоподібні лопатки, гіперлордоз; порушення ходіння з атрофією м’язів, що повільно прогресує; порушення ходіння, слабкість проксимальних м’язів тазового пояса («качина хода», синдром Тренделенбурга).

Результати обстеження

Біохімічне дослідження: КФК – 1170 (1357) од./л (норма до 190 од./л), ЛДГ – 739 од./л (норма 225–450 од./л), АЛТ – 227 (246) МО/л (норма до 45 МО/л), ACT – 272 (298) МО/л (норма до 40 МО/л) (ознаки міолізу).

Діагностика кардіоміопатії:

• ЕхоКГ: зниження показника мітрально-септальної сепарації;
• ЕКГ: гіпертрофія лівого шлуночка 1 ст., ішемія перегородки.

УЗД внутрішніх органів: печінка нормального розміру, ознаки диспанкреатизму.

Рівень GAA в крові (DBS-тест): 0,2 мкмоль/л/год (критерій виключення > 2,0).

Генетичний аналіз виявив 2 гетерозиготні мутації: c.[1129G>A]; [2237G>A] (p.[Gly377Ser]; [Trp746Ser]), що дало підставу встановити діагноз ХП.

Діагноз: спадкове порушення обміну речовин із групи хвороб накопичення глікогену: глікогеноз II типу (ХП). З огляду на аутосомно-рецесивний характер успадкування даного захворювання проведене обстеження інших дітей у родині.

Клінічний випадок № 3

Пацієнт Н., 10 міс

На час огляду батьки скарг не мають. Дитина від 3-ї вагітності з нормальним перебігом, 3-х термінових пологів вагою 4300 г, зріст 55 см, за Апгар – 9б, виписаний додому на 3-тю добу. Не вакцинований (відмова).

Ранній моторний розвиток: тримає голову з 2 міс, перевертається зі спини на живіт з 5 міс. При детальному розпитуванні з’ясувалося, що дитина часто брала ногу до рота (м’язова гіпотонія). Після півроку відзначено запізнення формування рухових навичок: сидить при висаджуванні з 8 міс, почав повзати з 9,5 міс, самостійно сідає з 9,5 міс, стає біля опори з 10 міс.

Неврологічний статус: помірна м’язова гіпотонія зі збереженими періостальними рефлексами, нормальною силою в ногах, доброю опорою.

Результати обстеження

Біохімічне дослідження:

• КФК – 1642,1 од./л, ЛДГ – 962 од./л, АЛТ – 234 МО/л, ACT – 492 МО/л (ознаки міолізу);
• рівень α-1,4-глюкозидази в крові (методика сухої плями): 0,00 мкмоль/л/год (критерій виключення > 2,0);
• генетичний аналіз виявив 2 гетерозиготні мутації: c.[1129G>A]; [2237 G>A] (p.[Gly377Ser]; [Trp746Ter]), що підтверджує діагноз ХП.

Повторна ферментна діагностика: активність ферменту 0,17 нмоль/год/мг (різко знижена).

Діагноз: спадкове порушення обміну речовин із групи хвороб накопичення глікогену: глікогеноз II типу (ХП). Має місце ХППП (на момент діагностики – субклінічний варіант). Призначено ферментозамісну (патогенетичну) терапію – алглюкозидазою альфа 1 раз на 2 тиж.

Висновки

При менеджменті пацієнтів з м’язовою гіпотонією надзвичайно важливим є проведення своєчасного скринінгу на визначення спадкових хвороб обміну.

Так, проведення ферментної та молекулярно-генетичної діагностики дає змогу підтвердити діагноз ХП і визначити відповідну стратегію лікування. Раннє призначення ферментнозамісної терапії дає можливість запобігти розвитку незворотних та інвалідизуючих ускладнень, покращує прогноз і якість життя пацієнта (Kshnani та ін., 2006).

Підготував Валерій Палько