Сравнительная оценка эффективности противовирусных препаратов в комплексной терапии детей с герпесвирусной инфекцией

Применение терапии препаратами, индуцирующими интерферон (ИФН), у 140 детей в возрасте от 2 до 14 лет с герпесвирусной инфекцией в острой фазе и в течение следующего месяца улучшает клиническую эффективность и иммунологические показатели. Наиболее выражено на ИФН-статус влияют эргоферон и изопринозин. Более выраженный эффект на репликацию герпесвирусов и уровень IgA выявляется у изопринозина и циклоферона.

Ключевые слова: герпесвирусная инфекция, дети, антивирусные препараты.

Различные исследования свидетельствуют о том, что от 65 до 70% всей патологии детского возраста приходится на инфекции верхних дыхательных путей [7, 8]. Общие респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) характеризуются полиэтиологичностью и продолжают занимать лидирующую позицию в структуре инфекционной заболеваемости вне зависимости от возраста. Среди возбудителей вирусных инфекций особое место занимают герпесвирусы, что связано с их широкой распространенностью, многообразием клинической манифестации, высокой частотой хронизации. Нередко герпесвирусные инфекции (ГВИ) протекают латентно, выступая в качестве оппортунистов, приводящих к более тяжелому течению основного заболевания и развитию осложнений [1, 2]. У этой категории больных ОРВИ повторяются от 7 до 10 раз в год, чаще выявляются хронические заболевания ЛОР-органов и дыхательной системы, преморбидный фон имеет общность клинической характеристики: длительный субфебрилитет, лимфоаденопатия, отсутствие должного эффекта от стандартной терапии. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, используемых для лечения ГВИ, высокоэффективных средств, обеспечивающих полное выздоровление, не существует ввиду выраженной мимикрии ГВИ с последующим формированием резистентности.

При большинстве вирусных инфекций отмечается снижение иммунитета, обусловленное иммуносупрессией сключевым эффектом в виде угнетения системы синтеза интерферонов (ИФН). В контексте данной концепции активация естественного иммунитета спомощью систематической комплексной иммунореабилитации представляется достаточно перспективной.

С целью снижения частоты тяжелых и осложненных форм ГВИ в схемы лечения включаются противовирусные иммунорегулирующие препараты: от аналогов нуклеозидов, специфических иммуноглобулинов, экзогенных интерферонов до индукторов интерфероногенеза (ИИ) [3, 5, 6] (с доказанным преимуществом последних). Синтез ИФН с помощью ИИ сбалансирован и контролируется такими защитными механизмами, как отсутствие антигенности собственных ИФН и способность включения синтезированного ИФН в определенные популяции клеток и тканей [4]. Экзогенный же ИФН является поликлональным стимулятором активности иммуноцитов с потенциально малопредсказуемыми отдаленными эффектами. В контексте данной доктрины нами была предпринята попытка использования нескольких ИИ с подтвержденной эффективностью у детей с ГВИ. Цель исследования: выявить наиболее действенные для организма ребенка препараты циклоферона, эргоферона, изопринозина и тилорона в соответствии с общепринятыми схемами дозирования.

Пациенты и методы исследования

Основную группу (ОГ) составили 140 детей в возрасте от 2 до 14 лет с ГВИ; контрольную группу (КГ) – 40 детей аналогичного возраста с частотой ОРВИ до 2-З раз в год.

Основным клиническим диагнозом были ОРВИ герпесвирусной этиологии. Дети ОГ распределялись в зависимости от возраста и используемого ИИ на 4 подгруппы:

• 1-я подгруппа – 40 детей старше 1 года, получавших изопринозин (инозина пранобекс) 5 дней (из расчета 100 мг/кг), затем 3 раза в неделю из расчета 50 мг/кг в течение 1 мес.
• 2-я подгруппа – 37 детей старше 1 года – терапия эргофероном (антитела к ИФН-γ, гистамину и CD4) курсом 5 дней по 1 табл. 3 раза в день, затем по 1-2 табл. на протяжении 1 мес.
• 3-я подгруппа – 33 ребенка старше 4 лет лечились циклофероном в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14-й дни, затем по 1 табл. в 5 дней в течение 1 мес.
• 4-я подгруппа – 30 детей старше 7 лет, лечившиеся тилороном в течение 4 дней (1, 2, 4, 6-й дни), затем по 1 табл. в неделю в течение 1 мес.

Поддерживающая терапия на протяжении 1 мес. проводилась всем детям ОГ по окончании лечения в остром периоде. Помимо указанных препаратов, в острый период заболевания пациенты получали патогенетическую и симптоматическую терапию (антипиретики, деконгестанты, небулайзерную терапию с противовоспалительными, репаративными препаратами, экспекторантами).

Клиническую эффективность указанных ИИ оценивали по их влиянию на тяжесть течения заболевания, его продолжительность и наличие осложнений с момента обращения, через несколько дней после окончания лечения в остром периоде и по завершении поддерживающей терапии. Учитывались маркеры интоксикации (в первую очередь – повышение температуры тела), катаральные симптомы и наличие осложнений (гнойный синусит, ангина, гнойный средний отит, бронхит, пневмония).

Иммунологически оценивали показатели гуморального и клеточного иммунитета, ИФН-статус. Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов опреде­ляли с помощью реакции розеткообразования с эритроцитами, на которых адсорбированы моноклональные антитела к рецепторам СD3, СD4, СD8, СD16, СD22 (A. Bjym). Уровень иммуноглобулинов (Ig) A, M, G в сыворотке крови детектировали с помощью моноспецифической сыворотки к отдельным классам иммуноглобулинов методом R. Manchini. Для оценки ИФН-статуса методом иммуноферментного анализа проводилось количественное определение циркулирующих ИФН-α и ИФН-γ в сыворотке крови (с помощью расчетов ЗАО «Вектор-Бест»). Результаты оценивались по системе недостаточности ИФН-α и ИФН-γ. Количественное определение ДНК герпесвирусов (HSV 1,2, EBV, CМV, HHV 6) в крови и слюне проводилось посредством методики полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи пакета SPSS19.0 для среды Windows. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

У детей из 1-й и 2-й подгрупп температура и интоксикация редуцировались через 24-48 часов и, соответственно, нормализовались к 3-му дню от начала проводимой терапии. В 3-й и 4-й подгруппах интоксикация и температурная реакция сохранялись до 48-72 часов и нормализовались на 3-и (циклоферон) и 4-е сутки (тилорон). Таким образом, интоксикационный синдром в 1-й и 2-й подгруппах купировался на 12-24 часа быстрее, чем в подгруппах 3 и 4. Катаральный синдром регрессировал медленно в обеих группах, однако в ОГ это происходило значительно дольше. Бактериальные осложнения отмечались значительно чаще у детей ОГ, тогда как у детей КГ течение осложнений отличалось легким характером и непродолжительностью. В результате было отмечено, что все вышеупомянутые препараты обладают сопоставимой клинической эффективностью в терапии ОРВИ (справедливо относительно интоксикационного синдрома, выраженности осложнений и частоты обострений).

Результаты оценки иммунного статуса представлены в таблицах 1 и 2.

При верификации ГВИ у 140 детей ОГ доминировала стадия репликации, реже наблюдалась стадия интеграции герпесвирусов (15% детей), тогда как у детей КГ только в 20% случаев обнаруживалась исключительно стадия интеграции. Согласно нашим данным, до начала лечения у 65% детей ОГ отмечалось достоверное уменьшение уровней IgA, тогда как сочетанные изменения Т- и В-клеточного иммунитета выявляли только у 10% детей. Репрезентативное снижение содержания ИФН-α на фоне относительно нормальных значений для ИФН-γ найдено у 80% детей ОГ (у 55% оно коррелировало с дефицитом IgA). Показатели детей КГ отличались невыраженным снижением содержания ИФН-α и ИФН-γ на фоне относительно неизмененных показателей Т- и В-иммунитета.

В ОГ повторно в течение месяца заболели ОРВИ в легкой форме 9 детей (6,4%). Осложнения со стороны JIOP-органов и органов дыхания отмечались у 28,5% лиц из ОГ и у 5% из КГ, причем они быстро купировались указанной выше терапией. Количество и выраженность осложнений варьировали в зависимости от лечения ИИ: у детей из 1-й подгруппы (изопринозин) – у 12,5%; из 2-й подгруппы (эргоферон) – у 18,9%; из 3-й подгруппы (циклоферон) – у 27,5%; из 4-й подгруппы (тилорон) – у 42,4% детей.

Что касается иммунологических показателей – через 6-10 дней от начала лечения в остром периоде ИФН-статус не нормализовался ни в одной из групп обследованных детей. Концентрация IgA обнаружила некоторую тенденцию к росту, тем не менее, оставаясь сниженной у большинства детей ОГ и КГ.

Через 1 месяц (после окончания поддерживающего курса) повторно в легкой форме заболели 3% детей из ОГ и ни одного из КГ.

К сожалению, оценить объективность нашего исследования через 1 месяц не представилось возможным. Повторно осмотрены практически все дети, но обследованы только 35% детей ОГ, из которых у 81% уменьшилась степень недостаточности ИФН-α, у 65,5% повысился уровень IgA и у 72% уменьшилась степень репликации герпесвирусов.

На основании полученных данных можно предположить, что использование ИИ в острый период ГВИ и в течение последующего месяца повышает клиническую эффективность терапии, улучшая общее состояние детей и способствуя редукции частоты обострений и осложнений ОРВИ.

Дефект продукции ИФН у детей с ГВИ отличается транзиторностью, демонстрируя позитивную динамику на фоне проведенного пролонгированного курса ИИ.

Отклонения в звене гуморального иммунитета, а также значительные изменения в системе ИФН можно интерпретировать в пользу как незрелого типа иммунного реагирования на рекуррентные ОРВИ, так и напряженности и недостаточности резервных возможностей организма ребенка. И в первом, и во втором случаях для профилактики реактивации хронической ГВИ у детей имеет смысл применять схемы превентивного лечения.

Исходя из данных нашего исследования, препаратами выбора для лечения ГВИ у детей с частыми рекуррентными инфекциями являются преимущественно изопринозин, эргоферон, циклоферон, тилорон, применение которых позволит сократить сроки заболеваний, уменьшить количество рецидивов и осложнений, избежать полипрагмазии.

Список литературы

1. Бабаченко И. В., Левина А. С., Седенко О. В. и др. Возрастные особенности и оптимальная диагностика хронических герпесвирусных инфекций у ЧБД // Детские инфекции. – 2010. – № 3. – С. 7-10.

2. Боковой Г. А., Егоров А. И. Герпесвирусные инфекции у детей и родителей. – М., 2014. – С. 256.

3. Дмитриева А. Н. Релиз-активные лекарственные препараты – новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) // Практическая медицина. – 2014. – № 7 (83). – С. 14-20.

4. Ершов В. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 356 с.

5. Калюжин О. В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, новый взгляд на место индукторов интерферона в профилактике и терапии // Лечащий врач. – 2013. – № 9. – С. 78-84.

6. Левина А. С., Бабаченко И. В. Персистирующая инфекция у часто болеющих детей, возможности этиопатогенетической терапии // Детские инфекции. – 2014. – № 4. – С. 41-45.

7. Савенкова М. С., Абдулаев А. К., Афанасьева А. А., Минасян В. С., Чуркина С. И. Часто болеющие дети: этиология и лечение 20 лет спустя // Детские инфекции. – 2009. – № 4. – С. 27-32.

8. Самсыгина А. Г. О рецидивирующей инфекционной заболеваемости у детей // Педиатрия. – 2012. – № 2. – С. 6-8.

Порівняльна оцінка ефективності противірусних препаратів у комплексній терапії дітей із герпесвірусною інфекцією

Т.Г. Подгорна, Н.Б. Кірпічова, О.Г. Шаповалов, А.В. Звездіна, В.С. Бірюков

Застосування терапії препаратами, що індукують ІФН, у 140дітей віком від 2 до 14 років із герпесвірусною інфекцією в гострій фазі та протягом наступного місяця поліпшує клінічну ефективність та імунологічні показники. Найбільш виражений вплив на ІФН-статус мають ергоферон і ізопринозин. Більш виражений ефект на реплікацію герпесвірусів і рівень IgA визначається у ізопринозину і циклоферону.

Ключові слова: герпесвірусна інфекція, діти, антивірусні препарати.

Comparative evaluation of the effectiveness of antiviral drugs in the complex therapy of children with herpesvirus infection

T.G. Podgornaya, N.B. Kirpichova, A.G. Shapovalov, A.V. Zvezdina, V.S. Biryukov

IFN-inducing drugs therapy of 140 children aged 2 to 14 years with HSV infection during the acute phase and the following month improves clinical efficacy and immunological parameters. The most pronounced effect on IFN-status is provided by ergoferon and isoprinosin. A more pronounced effect on the replication of herpesviruses and the level of IgA is determined in isoprinosin and cycloferon.

Key words: herpesvirus infection, children, antiviral drugs.