Ефективність і безпечність використання ібупрофену в педіатричній практиці

На сьогодні ібупрофен є одним із найбільш широко застосовуваних препаратів із знеболювальною, жарознижувальною та протизапальною дією. Він, напевне, є найбільш широко вживаним (після аспірину та парацетамолу) лікарським засобом, що відпускається без рецепта (over-the-counter – OTC), використовуваним для полегшення симптомів гострого болю, запалення і лихоманки, хоча характер використання цих анальгетиків значно відрізняється в різних країнах. З-поміж цих трьох анальгетиків ібупрофен, ймовірно, є найменш токсичним, оскільки рідко буває пов’язаний зі смертю від випадкового або навмисного прийому всередину або з серйозними побічними реакціями. Дійсно, він був описаний як «найм’якіший нестероїдний протизапальний засіб (НПЗП) із найменшою кількістю побічних ефектів, який використовується в клінічній практиці протягом тривалого часу» (Довідник із загальної лікарської практики, http://www.gpnotebook.co.uk, станом на 12.11.2007 р.).

Ібупрофен був уперше введений у практику в 1969 р. у Великобританії, а потім протягом 1970-х років став поширюватися в усьому світі як препарат, що відпускається лише за рецептом, який було рекомендовано призначати в дозі до 2400 мг на добу (або в більш високій дозі в США) для лікування кістково-м’язового болю та запалення, а також інших станів, що супроводжуються болем. У 1970-ті роки його часто призначали або в якості НПЗП першої лінії, або для лікування артритів (замість аспірину, індометацину чи фенілбутазону) як ефективний засіб, який рідко викликає побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Спочатку препарат використовували в низьких дозах (400-1200 мг на добу), але завдяки розширенню досвіду лікарів дозу було поступово збільшено до рекомендованої на сьогодні (2400 мг на добу). Акцент на обережному застосуванні ібупрофену був однією з ознак його раннього успіху і зростаючої впевненості в тому, що цей засіб є безпечним.

Проблеми, пов’язані з використанням ібупрофену, виникали зокрема через заклопотаність щодо його безпеки, викликаної появою як дуже рідкісних, але серйозних побічних реакцій (наприклад, синдроми Стівенса – Джонсона і Лайєлла [токсичний епідермальний некроліз], ниркова або печінкова недостатність, некротичний фасцит), так і характерних загалом для класу НПЗП. Нещодавно було повідомлено про розвиток серцево-судинних захворювань, зокрема інфаркту міокарда та серцево-ниркових симптомів у пацієнтів, які приймають найбільш новий клас НПЗП, коксиби (рофекоксиб, вальдекоксиб і деякою мірою целекоксиб). Це спонукало регулюючі органи в усьому світі до вивчення потенційної здатності всіх НПЗП викликати вищезазначені симптоми.

Як не дивно, більше половини НПЗП, уведених у клінічну практику з 1970 р., були вилучені з використання здебільшого за рахунок неприйнятної і непередбачуваної токсичності. У певному сенсі ібупрофен «пережив» ці проблеми з точки зору як конкуренції з боку більш нових препаратів, так і неминучого негативного впливу «невдач» інших препаратів та пов’язаних із цим питань безпеки (як, наприклад, у випадку із серцево-судинним ризиком при прийомі коксибів).

Основним конкурентом ібупрофену вважається парацетамол (ацетамінофен). У педіатричній практиці обидва однаково ефективно використовуються в боротьбі з лихоманкою. Є дані на користь того, що комбінація цих двох препаратів може бути особливо корисною за важких гарячкових або хворобливих станів; ібупрофен та парацетамол мають різні способи дії, і тому цілком можливо, що вони можуть мати кумулятивний або навіть синергетичний ефекти. Проте ця думка є суперечливою і загалом не підтримується новими рекомендаціями щодо застосування антипіретиків у дітей.

Особливості фармакокінетики ібупрофену в дітей

Певні відмінності фармакокінетики ібупрофену в дітей зумовлені фізіологічними особливостями дитячого організму, що впливають на метаболізм та розподіл препаратів. Так, скажімо, в дітей від народження до 1-2 річного віку (а також у підлітків), порівняно з дітьми молодшого й середнього віку, зменшений загальний об’єм води в організмі, підвищений уміст внутрішньоклітинної води та знижений – позаклітинної. Уміст жиру в організмі також зростає від народження до 1 року життя, виходить на плато в середньому підлітковому віці, а потім поступово знижується приблизно до 25 років. Такі загальні тенденції до змін у складі організму, а також у концентрації білків плазми можуть помітно впливати на розподіл препаратів. Загальна концентрація білків плазми є зниженою в новонароджених і дітей молодшого віку порівняно з дітьми середнього віку. Є також низка факторів, які впливають на зв’язування білків із препаратами. Окрім того, доведено, що інтенсивність процесів біотрансформації в печінці, які фактично відсутні у новонароджених, поступово зростає, досягаючи у віці 6 місяців рівня дорослого організму.

Відомо, що параметри фармакокінетики ібупрофену в дітей порівнянні з такими в дорослих, окрім відмінності у співвідношенні енантіомерів. Було показано, що в плазмі дітей віком 6-18 місяців рівень S(+)-енантіомера (більш активного щодо інгібування синтезу простагландинів) нижчий, ніж у дорослих, що свідчить на користь застосування в них більш високих доз ібупрофену.

Іншою значною відмінністю, яку спостерігали в педіатричній популяції, є менші значення кліренсу та об’єму розподілу ібупрофену, а також подовжений майже вдвічі період напіввиведення препарату з плазми в дітей < 5 років порівняно з більш старшими дітьми та дорослими. У недоношених дітей більший об’єм розподілу та триваліший період напіввиведення ібупрофену пояснюють низьким рівнем гломерулярної фільтрації.

Дослідження ефективності різних лікарських форм препарату показало, що біодоступність ібупрофену при застосуванні ректальних супозиторіїв становить приблизно 60% від такої при пероральному прийомі. Було також показано, що ректальне введення ібупрофену є легким і ефективним шляхом, який дає змогу досягти терапевтичної концентрації препарату в плазмі незалежно від віку дитини.

Серед найбільш частих показань до застосування препарату в дітей є лихоманка. Оскільки за умов підвищення температури тіла збільшується продукція прозапальних цитокінів (особливо інтерлейкіну-1β і 6 та фактору некрозу пухлин α), що може призвести до змін в активності ферментів, задіяних у метаболізмі препарату, важливо зрозуміти, чи не змінюється за таких умов фармакокінетика жарознижувальних засобів у дітей. У оглядах, опублікованих раніше (наприклад, Walson і Mortensen, 1989), автори підкреслювали відсутність даних щодо фармакокінетики у дітей. В останні роки це питання докладно вивчено, хоча залишилися ще деякі прогалини в знаннях щодо дії жарознижувальних/знеболювальних препаратів, особливо у немовлят. Так, основною метою дослідження з участю 49 немовлят і дітей із лихоманкою (віком від 3 місяців до 10,4 року) було вивчення зв’язку між плазмовою концентрацією рацемічної форми препарату та жарознижувальною дією. Причини виникнення лихоманки були різними, включаючи пневмонію, запалення середнього вуха, інфекції верхніх дихальних шляхів, тонзилофарингіт та інші. Доза ібупрофену становила 8 мг/кг. Було встановлено, що існує затримка в досягненні пікової концентрації ібупрофену і максимального зниження температури, а також зазначено, що терапевтичний ефект настає при досягненні пікової або оптимальної концентрації препарату в плазмі.

Кінетичний аналіз показав, що вік не впливає на фармакокінетичні властивості препарату, ібупрофен у вигляді пероральної суспензії швидко абсорбується з Cmax при 35,8 ± 16,7 мкг/мл через 0,7 ± 0,5 год. Час напіввиведення із плазми становив 1,6 ± 0,7 год, що відповідало діапазону, який спостерігався і в інших дослідженнях як у дітей, так і в дорослих.

Переваги ібупрофену як знеболювального препарату, зумовлені особливостями його фармакокінетики, було досліджено в трьох педіатричних групах: у тих, хто страждає на ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит, у хворих із незарощенням Боталлової протоки (в/в уведення) та в пацієнтів із кістозним фіброзом (високі дози).

До появи ібупрофену для лікування болю та симптомів при ювенільному артриті найчастіше використовували аспірин, але він спричинює найбільшу кількість побічних реакцій серед усіх НПЗП. Дозування ібупрофену при лікуванні цього захворювання (30-40 мг/кг) набагато перевищує застосовуване зазвичай у немовлят і дітей (5-10 мг/кг) і більше відповідає такому при лікуванні кістозного фіброзу. У ранніх дослідженнях були визначені концентрації рацемічної форми препарату в сироватці та синовіальній рідині пацієнтів із ревматоїдним артритом віком 1,5-15 років, які отримували ібупрофен у дозі 40 мг/кг на день. Вражаючою особливістю дослідження стало те, що, незважаючи на високий ступінь різноманітності концентрацій, співвідношення концентрацій у синовіальній рідині/сироватці завжди було відносно високим. Швидкість абсорбції перорального ібупрофену була високою і відповідала такій у дорослих.

На користь безпечності та ефективності ібупрофену свідчать дані численних досліджень щодо розподілу препарату при високому дозуванні за умов вираженого легеневого (часто супроводжуваного інфекцією Pseudomonas чи іншого бактеріального збудника) та шлунково-кишкового запалення при кістозному фіброзі, а також системних проявів захворювання, деякі респіраторні запальні симптоми якого значно полегшені завдяки препарату.

Ефективність

Ефективність ібупрофену добре вивчена у дорослих і дітей при лікуванні різних больових і запальних станів, за яких його терапевтичний ефект порівнянний з таким інших НПЗП, зокрема парацетамолу; за даними деяких досліджень ібупрофен трохи перевершує парацетамол, особливо за наявності вираженої запальної компоненти.

У дітей ібупрофен переважно використовується для контролю фебрильної реакції, що супроводжує інфекції і несильний біль. Щодо цих станів були проведені масштабні контрольовані клінічні випробування та обсерваційні дослідження. Загалом ібупрофен має порівнянну або більш виражену жарознижувальну та знеболювальну дію у дітей порівняно з парацетамолом. Ібупрофен дуже ефективно контролює лихоманку як у дітей, так і в дорослих та має переваги над іншими безрецептурними анальгетиками при лікуванні головного болю.

Гострі лихоманки в дітей

Загальні аспекти, що стосуються лікування лихоманки в дітей

Ібупрофен широко використовується для лікування лихоманки, посідаючи друге місце серед подібних препаратів протягом останніх 3-4 десятиліть. Парацетамол застосовується більш широко, є популярним і вважається безпечним та ефективним засобом для лікування більшості гарячкових станів. Проте за результатами деяких клінічних випробувань, ібупрофен, особливо в довгостроковій перспективі, може бути ефективнішим за парацетамол. Є також докази того, що чергування терапії парацетамолом та ібупрофеном або комбінація цих двох препаратів стають усе більш популярними, особливо серед педіатрів, лікарів невідкладної допомоги та в амбулаторних умовах. Проте корисність застосування комбінацій або чергування терапії парацетамолом та ібупрофеном є досить дискусійним питанням, зокрема з огляду на ризик гепато- та нефротоксичності. Для дітей із дуже тяжкими гарячковими станами, за яких цитокіни активують печінкові реакції, прийом парацетамолу може бути пов’язаний із певним ризиком. Монотерапія, як правило, є безпечнішою, а ібупрофен посідає ключове місце в лікуванні лихоманки у немовлят і дітей.

Незважаючи на очевидні переваги застосування жарознижувальних засобів для лікування лихоманки у немовлят і дітей, не обходиться без їхньої критики, не в останню чергу через те, що батьки та медпрацівники припускаються численних помилок щодо того, що таке лихоманка і як її слід лікувати. Один із провідних лікарів США доктор Бартон-Шмітт близько 20 років тому виявив, що батьки часто помиляються щодо того, чим насправді є лихоманка в плані температури; він також придумав термін «лихоманкофобія». У ході обстеження з участю 340 медпрацівників у двох міських дитячих клініках Балтимору (штат Меріленд, США) було виявлено значні відмінності між потенційною шкодою, яку може спричинити лихоманка в дітей (і навіть у тому, яка температура насправді є лихоманкою) і застосування обтирання та інших видів лікування для контролю температури.

В огляді, опублікованому в British Medical Journal у 2006 р., було розглянуто деякі з досліджень моно- та комбінованої терапії жарознижувальними препаратами і підкреслено, що безпечність комбінацій є обмеженою. Автори відзначили розвиток ниркової недостатності або некрозу ниркових канальців при використанні ібупрофену і утворення токсичних метаболітів парацетамолу, що може спричинити нефротоксичність та печінкові реакції. Вони також зазначили, що визначення клінічно корисної різниці в температурі після лікування досі залишається спірним. Для досягнення кращого розуміння цього слід застосовувати безперервну термометрію. У 2009 р. було опубліковано результати аналізу рентабельності застосування ібупрофену окремо або у поєднанні з парацетамолом для лікування лихоманки в дітей, проведеного Національною системою охорони здоров’я Великої Британії (NHS). На основі його результатів рекомендовано у пацієнтів із лихоманкою застосовувати насамперед ібупрофен, а якщо необхідний більш тривалий контроль лихоманки, може бути використана комбінація з урахуванням ризику токсичності. І монотерапія ібупрофеном, і комбінована терапія були ефективнішими, ніж монотерапія парацетамолом.

Автори огляду, присвяченого належному використанню безрецептурних жарознижувальних засобів у педіатричній практиці (2006), посилаються на дебати щодо того, коли слід (і чи слід узагалі) лікувати лихоманку, але визнають, що жарознижувальна терапія має важливе значення для дітей із фебрильними станами, які страждають на хронічні захворювання серця, порушення обміну речовин чи неврологічні захворювання, або мають ризик фебрильних судом. Вони вказують на відсутність керівних указівок щодо використання жарознижувальних засобів у дітей із лихоманкою в інших випадках. Таким чином, комфорт для пацієнта найчастіше називають вирішальним фактором. Крім того, мало хто підтримує використання жарознижувальних засобів у дітей при температурі нижче 38,3 °C, за виключенням випадків, коли дитина почувається некомфортно. Проте автори вважають, що парацетамол та ібупрофен є ефективними засобами для зниження температури, і це підкріплено доказами мета-аналізів та інших досліджень. Вони також вказують на ризик гепатотоксичності парацетамолу, особливо у дітей із цукровим діабетом, супутньою вірусною інфекцією, у пацієнтів із сімейною історією гепатотоксичних реакцій, у дітей з ожирінням і при хронічному недоїданні. Підкреслюється також необхідність точного дозування як ібупрофену, так і парацетамолу в педіатричних пацієнтів (відповідно до рекомендацій Американської академії педіатрії), а для пацієнтів віком менше 6 місяців при температурі ≥ 37,9 °C рекомендовано невідкладну консультацію лікаря чи педіатра.

Застосування ібупрофену та інших жарознижувальних засобів для запобігання розвитку фебрильних судом на сьогодні добре обґрунтоване. Питання щодо точного дозування жарознижувальних засобів для лікування лихоманки та болю були розглянуті експертами та професійними організаціями. Серед них Британська королівська колегія педіатрії та здоров’я дітей і група неонатальної та педіатричної фармацевтики у своїй монографії «Лікарські засоби для дітей» («Medicines for Children», див. http://www.rcpch.ac.uk/Publications/bnfc) рекомендують при гіпертермії та легкому до помірного болю прийом ібупрофену перорально в дозі 5 мг/кг 3-4 рази на день при лікуванні немовлят і дітей віком від 1 місяця до 12 років. Дозування залежить від віку: дітям 1-2 років рекомендовано 50 мг, 3-7 років – 100 мг, 8-12 років – 200 мг ібупрофену. У віковій групі 12-18 років рекомендовано 200-600 мг ібупрофену 3-4 рази на день. При ювенільному ревматоїдному артриті застосування ібупрофену в групі 18-річних рекомендовано в дозі 10 мг/кг протягом 1 місяця 3-4 рази на день або до 6 разів на день при системній формі ювенільного артриту. У довіднику R. Martindale (2002) для дітей із масою тіла до 7 кг не рекомендовано дозувати ібупрофен на основі маси тіла, але пропонуються дози в межах 20-30 мг/кг/день у кілька прийомів або ж у віковій групі 6-12 міс. 150 мг на добу, 1-2 роки – 150-200 мг на добу, 3-7 років – 300-400 мг на добу і 8-12 років – 600-800 мг на добу. Ці джерела розрізняються за рекомендаціями щодо дозування для лікування лихоманки і болю в дітей, однак ненабагато.

Національний інститут здоров’я та удосконалення клінічної допомоги (NICE, Велика Британія) підготував рекомендації щодо оцінки та ведення дітей молодше 5 років «Лихоманкові захворювання у дітей» (2007) (див. http://www.guidance.nice.org.uk/CG47/NiceGuidance/pdf/English, від 16 листопада 2009 р.), у яких (рекомендація № 47) зроблено акцент на виявленні лихоманки і клінічному обстеженні дитини з лихоманкою, а також відносній ролі спеціалістів загальної практики та педіатрів. Як не дивно, але в рекомендаціях NICE стверджується, що жарознижувальні засоби не запобігають фебрильним судомам і їх не слід використовувати спеціально з цією метою. Це суперечить опублікованим даним, які показують, що жарознижувальні засоби все ж таки відіграють роль у боротьбі з фебрильними судомами. У цих рекомендаціях також дається значна кількість клініко-діагностичних показників лихоманки різного походження. Деякі з цих рекомендацій є складними самі по собі. Серед них «Система світлофор» із залученням колірного кодування для визначення ризику серйозності захворювань: зелений – низький ризик, жовтий – проміжний ризик, червоний – високий ризик із відповідними діагностичними процедурами та дослідженнями для виявлення походження лихоманки. Не рекомендовано також використання прохолодного обтирання при лікуванні лихоманки, що суперечить рекомендаціям інших джерел. Застосування жарознижувальних засобів рекомендовано розглянути в дітей із лихоманкою, якщо вони мають хворобливий вигляд чи погано почуваються. Жарознижувальні засоби не слід використовувати в плановому порядку з єдиною метою зниження температури у дітей із лихоманкою, які в іншому почуваються добре. Думки та побажання батьків і вихователів необхідно брати до уваги, це очевидно та обов’язково для кожного лікаря!

За рекомендаціями NICE, як парацетамол, так і ібупрофен можуть бути використані для зниження температури у дітей із лихоманкою, але не слід призначати їх одночасно або по черзі. Єдиний випадок, коли слід розглянути альтернативне лікування, – якщо застосування першого препарату не є ефективним.

Жарознижувальна ефективність ібупрофену порівняно з іншими препаратами

Компанією-розробником ібупрофену (Boots Ltd, Ноттінгем) було проведено низку клінічних випробувань із участю дітей із різними гарячковими станами в різних країнах протягом 1980-х років, в якому досліджували ефекти ібупрофену порівняно з аспірином або парацетамолом для лікування лихоманки у дітей . Але ці дослідження проводилися за умов, які не відповідають сучасним високим стандартам якісної клінічної практики (GCP). Проте вони заклали важливу основу для демонстрації ефективності ібупрофену і надали певну інформацію щодо його безпеки. Дані проведених нещодавно досліджень дають змогу оцінити ефективність ібупрофену за різних лихоманкових станів, а також його безпечність.

Одне з ранніх відкритих порівняльних досліджень суспензії ібупрофену та аспірину з перехресним дизайном було проведено Kandoth et al. (1983) із участю 28 госпіталізованих дітей, які страждали від лихоманки, викликаної інфекціями верхніх дихальних шляхів або іншими причинами і чия ректальна температура була близько 38 °C. У цьому невеликому дослідженні спостерігалося приблизно однакове зниження ректальної температури в пацієнтів, які отримували добову дозу ібупрофену 20 мг/кг або аспірину 45 мг/кг, через 1 год із максимальним зниженням через 3 год після прийому. Інформація щодо побічних реакцій відсутня.

В іншому рандомізованому дослідженні (Amdekar and Desai, 1985) порівнювали жарознижувальну дію ібупрофену та парацетамолу в 25 дітей, які страждали від лихоманки через інфекцію верхніх дихальних шляхів або системних вірусних інфекцій. Було виявлено різницю в початкових температурах хворих з інфекціями верхніх дихальних шляхів: середня початкова температура в групі ібупрофену становила 39,9 °C, у групі парацетамолу – 40,81 °C. Незважаючи на цю різницю, як ібупрофен, так і парацетамол статистично значуще знижували ректальну температуру після введення ібупрофену в дозі 7 мг/кг або парацетамолу в дозі 8 мг/кг. Початкове зниження температури у хворих з інфекціями верхніх дихальних шляхів відбувалося через 0,5-1 год із максимумом через 4 год після прийому обох препаратів. Рівень жарознижувальної дії був вираженим до 8 год (температура пацієнтів залишалася в межах 37,5 °C). У групі дітей із високою температурою внаслідок вірусної інфекції середні значення підвищеної температури були порівнянні (40,51-40,75 °C); результати були аналогічні тим, що спостерігалися в пацієнтів з інфекціями верхніх дихальних шляхів. Винятком стало підняття температури через 8 год до 38,34-38,77 °C, що трохи перевищувало її значення в пацієнтів з інфекціями верхніх дихальних шляхів і, ймовірно, свідчило про триваючу активність вірусів.

Сліпе дослідження в паралельних групах, присвячене порівнянню жарознижувальних властивостей ібупрофену та аспірину в формі сиропів у 78 дітей із лихоманкою віком від 6 місяців до 10 років, було проведено у двох центрах у Бельгії Heremans et al. (1988). При використанні як 6 мг/кг ібупрофену, так і 10 мг/к аспірину спостерігалося вірогідне зниження ректальної температури без статистично значущих відмінностей. Пацієнти мали різноманітні історії хвороб, але більшість із них лікувалися з приводу інфекцій верхніх дихальних шляхів; у деяких випадках паралельно застосували антибіотикотерапію. Значне зниження температури спостерігалося через 0,5-1 год після прийому препаратів; максимальне зниження ректальної температури спостерігалося для обох препаратів через 4 год і тривало протягом 6 год після прийому. Дані інших досліджень наведені в таблиці 1.

Ці дослідження були проведені за сучасними методологіями, деякі з них – за стандартами GCP. Результати досліджень, проведених із метою визначення оптимального дозування (табл. 2), показують, що ібупрофен є ефективним у широкому діапазоні рекомендованих доз. Доведено також, що ібупрофен за ефективністю рівний парацетамолу, а в деяких випадках більш ефективний, для усунення симптомів лихоманки дітей різних вікових груп.

Полегшення болю в дітей

Гострі больові або запальні стани

Ібупрофен успішно застосовується при різних гострих больових станах у дітей (табл. 3), включаючи біль після видалення зубів, при тонзилофарингіті, отиті, мігрені, ортодонтичній сепарації тощо, з еквівалентною або вищою ефективністю щодо парацетамолу. У проведеному в 2004 р. мета-аналізі (Perrott et al.) зроблено висновок, що як антипіретик ібупрофен ефективніший за парацетамол.

У доповіді підкомітету зі стандартів якості Американської академії неврології та практичного комітету Товариства дитячої неврології Lewis et al. (2004) розглянули фармакотерапію мігрені в дітей. Автори дійшли висновку, що серед методів лікування, які можна застосовувати в дітей старше 6 років, ібупрофен у дозі 7,5 мг/кг (для дітей 6-12 років) є ефективним і парацетамол у дозі 15 мг/кг, ймовірно, є ефективним для лікування гострої мігрені. Докази на користь ібупрофену більш ефективні, оскільки отримані в двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях класу 1 і внесені до рекомендацій із лікування рівня А (порівняно з рівнем В для парацетамолу). Ібупрофен також рекомендовано застосовувати для лікування мігрені у дітей молодше 6 міс. (у посібнику «Французькі рекомендації з клінічної практики; Діагностика та лікування мігрені» (Geraud et al., 2004). У систематичному огляді випробувань медичних препаратів із участю дітей (Damen et al., 2005) розглянуто докази на користь того, що ібупрофен і парацетамол (із або без трипланів) були ефективними при лікуванні дитячої мігрені.

Було також установлено, що терапія ібупрофеном має позитивний ефект у дітей із захворюваннями опорно-рухового апарату та післяопераційним болем (Kokki et al., 1994), перехідним синовітом кульшового суглоба (Kermond et al., 2002), розтягненням зв’язок щиколотки (Dalton and Schweinle, 2006) і м’язово-скелетними травмами (Clark et al., 2007).

Ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит

Це захворювання має різноманітний спектр клінічних проявів і може вражати різну кількість суглобів. Спільними рисами є гіпертермія (у 50% випадків), можуть розвиватися лімфоаденопатія, спленомегалія, перикардит і висип. При лікуванні ювенільного артриту широко застосовують високі дози НПЗП, особливо аспірину та інших саліцилатів, а останнім часом коксибів.

У відкритому дослідженні ефективності ібупрофену при ювенільному ревматоїдному артриті (Ansell, 1973) 8 пацієнтів віком 7-14 років отримували різні дози ібупрофену (13-32 мг/ кг), починаючи з 200-300 мг на день (при масі тіла 20-30 кг) і 400 мг (при масі тіла 20-30 кг), а потім усі, крім одного, отримували 600 мг на добу (й один 1200 мг на добу) протягом тривалого періоду (12-24 місяці). Задовільний контроль болю та скутості спостерігали в шести з восьми випадків, хоча двом із них для цього знадобилося збільшити дозу. Результати аналізу на приховану кров, яка спостерігалася у пацієнтів при прийомі аспірину, стали негативними після переходу на ібупрофен. У шести пацієнтів було проведено печінкові проби, жодна з яких не показала підвищення активності аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази або лужної фосфатази; у деяких ці показники навіть зменшилися. Це важливо, оскільки підвищення рівнів активності плазмових/сироваткових печінкових ферментів часто спостерігалося в пацієнтів із ювенільним ревматоїдним артритом, які отримували аспірин; у таких пацієнтів при прийомі саліцилатів та інших НПЗП також підвищувалася частота побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту та інших систем (Kean et al., 2004).

Giannini et al. (1990) провели два дослідження, одне з яких було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим із участю 92 дітей (76 дівчаток, 16 хлопчиків), середній вік 7,7 (1,8-15,1) року, середня маса тіла 26,4 (11,5-58,7) кг з ювенільним ревматоїдним артритом. Із них 45 отримали ібупрофен у вигляді суспензії (30 мг/кг/добу) і 47 аспірин (таблетки 200 мг або капсули 300 мг залежно від ваги тіла [60 мг/кг/добу]) протягом 12 тижнів. Друге було відкритим дослідженням із участю 84 пацієнтів (віком 1-15 років, у середньому 5,3 року; середня маса тіла 19,9 [10,0-58,0] кг).

Десятьом пацієнтам не вдалося завершити подвійне сліпе дослідження, дев’ять із них отримували аспірин та ібупрофен, ще шість пацієнтів були виключені з групи аспірину у зв’язку зі зміною діагнозу чи стану захворювання. У всіх пацієнтів, які приймали ібупрофен, поліпшилися всі досліджувані параметри, а в тих, які отримували аспірин, спостерігали менш значуще і клінічно виражене зниження запалення суглобів та болю при русі, хоча зменшення ранкової скутості було однаковим в обох групах.

У відкритому дослідженні 3 пацієнтів вибули, а 16 із 84 не вдалося завершити 24-тижневе дослідження. Залежне від часу поліпшення загальної оцінки ефективності спостерігали в усіх 65 пацієнтів, які завершили дослідження, отримуючи ібупрофен у дозі 30-50 мг/кг/добу. У 55% пацієнтів спостерігалися одна або кілька побічних реакцій, які були класифіковані як можливо, ймовірно або визначено пов’язані з прийомом препарату. Порушення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту були зареєстровані в 31% , з боку нижніх відділів – у 27%, із дозозалежним впливом у першій групі. У трьох пацієнтів була шлунково-кишкова кровотеча, яка припинилася після відміни препарату. Збільшення рівня активності лужної фосфатази і вмісту білірубіну спостерігали в двох пацієнтів, які приймали ібупрофен у дозі 40 мг/кг/день.

Steans et al. (1990) вивчали безпеку, ефективність і переносимість ібупрофену в формі сиропу в дозі 10 (початкова) – 40 (максимальна) мг/кг/добу у 46 дітей із ювенільним ревматоїдним артритом (віком від 18 місяців до 13 років, середній вік 6,8 року) у багатоцентровому відкритому дослідженні, яке тривало в середньому 8 місяців (у діапазоні від 8 тижнів до більш ніж 2 років). Шість пацієнтів не завершили дослідження, двоє з них через підозрювані побічні ефекти. Оцінка суглобів із активним запальним процесом і активності захворювання, яку проводили з інтервалом в один місяць протягом перших 3 місяців, показала статистично значуще зниження кількості опухлих і/або болючих на дотик суглобів протягом 2 місяців терапії із подальшим зниженням протягом наступних 4 міс., у той час як кількість балів за візуальною аналоговою шкалою оцінки стану хворих лікарем зменшилася вже протягом 1 місяця, а подальше значне поліпшення спостерігалося протягом 4-6 місяців. Побічні ефекти включали гастрит (1 пацієнт), біль у животі (1 пацієнт), порушення відчуття смаку і нудоту (1 пацієнт). Із 39 дітей, що завершили дослідження, у 28 спостерігалося поліпшення після отриманої терапії, у 7 були погіршення, стан 4 залишився незмінним.

Профіль безпеки

Сприятливий профіль безпеки ібупрофену був підтверджений пост-маркетинговими даними, отриманими протягом 15-річного періоду після схвалення використання препарату в США. Ця інформація відіграла важливу роль у прийнятті Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) рішення про надання дозволу на використання ібупрофену як безрецептурного препарату.

Відтоді за профілем безпеки ібупрофен порівнювали з іншими новими і традиційно застосовуваними НПЗП, визнавши його певним мірилом безпеки та ефективності. Дані значної кількості контрольованих клінічних досліджень показали, що ібупрофен є одним із НПЗП із найменшим ризиком серйозних шлунково-кишкових подій (кровотечі при виразковій хворобі шлунка тощо). Таким чином, ібупрофен може розглядатися як препарат, пов’язаний із відносно низькими ризиками серйозних шлунково-кишкових подій, що доведено результатами останніх досліджень у рамках масштабних контрольованих клінічних випробувань.

Профіль безпеки ібупрофену був ретельно оцінений у традиційних педіатричних клінічних дослідженнях і критичних оглядах, присвячених лікуванню лихоманки і/або болю. Всі вони продемонстрували низьку частоту серйозних і несерйозних небажаних явищ, пов’язаних з ібупрофеном, хоча найбільш корисними є тільки результати масштабних популяційних досліджень, в яких можна отримати достатньо доказових даних для оцінки безпеки.

У серії робіт (Lesko and Mitchell, 1995, 1997; Lesko et al., 2002) порівняли безпечність застосування ібупрофену і парацетамолу, з акцентом здебільшого на ібупрофені, на основі даних клінічних випробувань. У дослідженнях були задіяні консультативні групи, що допомагало критично оцінювати дані та забезпечувати належне проведення випробувань. Так, у рамках рандомізованого подвійного сліпого контрольованого дослідження з парацетамолом як препаратом порівняння проаналізували дані 84 192 амбулаторних пацієнтів, надані 2015 лікарями первинної ланки всієї континентальної частини США (Lesko and Mitchell, 1995). Пацієнти віком від 6 місяців до 12 років були рандомізовані на отримання суспензії ібупрофену 5 або 10 мг/кг чи парацетамолу 12 мг/кг для лікування гострої лихоманки. Дослідження проводилося з 4-тижневим періодом спостереження для визначення появи побічних ефектів. Основними критеріями ефективності вважали госпіталізації з приводу гострої шлунково-кишкової кровотечі, гострої ниркової недостатності та анафілаксії. Контролювали також випадки синдрому Рея. Вторинні результати включали виявлення серйозних реакцій, яких не спостерігали раніше. Всього 1% пацієнтів були госпіталізовані протягом 4 тижнів після реєстрації. Четверо дітей були госпіталізовані з приводу гострої шлунково-кишкової кровотечі, пов’язаної з ібупрофеном (2 приймали препарат у дозі 10 мг/кг і 2 – 5 мг/кг), що становить ризик шлунково-кишкової кровотечі 7,2 на 100 000 (95% довірчий інтервал [ДІ] 2-38 на 1 000 000), подібний ризик при прийомі парацетамолу дорівнював нулю; різниця статистично незначуща. Гастрит або блювання спостерігалися у 20 пацієнтів, які отримували ібупрофен (ризик 36 на 100 000, 95% ДІ 22-55), та у 6 пацієнтів, які отримували парацетамол (ризик 21 на 100 000, 95% ДІ 7,9-46). Прояви астми спостерігали у 24 пацієнтів, які отримували парацетамол (відношення ризиків [ВР] = 85, 95% ДІ 55-150), і в 44, які отримували ібупрофен (ВР = 80 на 100 000, 95% ДІ 57-110), тобто різниці в ризиках між двома препаратами не було. У 55 785 дітей, що отримували ібупрофен, не було ніякого ризику розвитку синдрому Рея, гострої ниркової недостатності або анафілаксії. Низька кількість лейкоцитів спостерігалася у восьми дітей, що отримували ібупрофен (причину не встановлено), і в жодного з групи парацетамолу. Результати дослідження свідчать про низькі ризики розвитку серйозних шлунково-кишкових кровотеч, ниркової недостатності та анафілактичних реакцій при прийомі ібупрофену та відсутність зв’язку з проявами астми. В іншому, ймовірно, найбільшому дослідженні, присвяченому аналізу безпеки анальгетиків у дітей віком ≤ 2 років (Lesko and Mitchell, 1999) використані дані 27 065 дітей із лихоманкою, які були рандомізовані для прийому 5/10 мг/кг ібупрофену або 12 мг/кг суспензії парацетамолу. Дослідження було подвійним сліпим, заснованим на даних практикуючих лікарів (для участі обирали дітей, для яких, на думку лікаря, було виправданим застосування жарознижувальних препаратів, тривалість і висота лихоманки не були критеріями відбору). Дані протягом періоду спостереження отримували шляхом поштового анкетування або телефонних інтерв’ю. Найбільш частими причинами лихоманки у дітей були середній отит (45%), інфекції верхніх дихальних шляхів (40%), фарингіт (15%), інфекції нижніх дихальних шляхів (7,4%) і шлунково-кишкові інфекції (2,2%). Дані щодо двох доз ібупрофену були об’єднані, оскільки не виявлено помітних розходжень між групами (тому група ібупрофену була приблизно в два рази більшою, ніж група парацетамолу). Ризик госпіталізації з будь-якої причини впродовж 4 тижнів після включення у дослідження (загалом 385 пацієнтів) був однаковим у групі ібупрофену (ВР = 1,1 [0,9-1,3] порівняно з референтною групою парацетамолу [ВР = 1,0]). Абсолютний ризик становив 1,5% (1,3-1,6, 95% ДІ) для групи ібупрофену і 1,4% (1,1-1,6%) для групи парацетамолу. Жоден із учасників дослідження не був госпіталізований із гострою нирковою недостатністю, анафілаксією або синдромом Рея. Троє дітей, які отримували ібупрофен, були госпіталізовані з приводу нетяжких шлунково-кишкових кровотеч, для усунення яких було достатньо консервативного лікування. Ризик госпіталізації з приводу кровотечі шлунково-кишкового тракту за оцінками становив 11 на 100 000 (95% ДІ 2,2-32 на 100 000) для дітей, які отримували жарознижувальні препарати загалом, і 17 на 100 000 (95% ДІ, 3,5-49 на 100000) у дітей віком ≤ 2 років, які отримували ібупрофен. Серед дітей віком < 6 місяців ризик госпіталізації з приводу оцінюваних подій дорівнював нулю. Важливість отриманих даних полягає в тому, що вони показують надзвичайно низьку частоту серйозних (і навіть несерйозних) небажаних реакцій у дітей віком ≤ 2 років і особливо в дітей віком ≤ 6 місяців, які отримують при лихоманці терапію антипіретиками.

Безпеку ібупрофену і парацетамолу порівнювали ще в одному масштабному проспективному багатоцентровому відкритому багатодозовому рандомізованому дослідженні, відомому як CAMP (Children’s Analgesic Medicines Project). У рамках цього дослідження оцінювали дані загалом 41 810 дітей віком 1-18 років, амбулаторних пацієнтів 68 клінік США. Серед 30 144 дітей, які прийняли хоча б одну дозу ібупрофену або парацетамолу, 14 281 були віком ≤ 2 років, 15 863 – 2-12 років. У жодній групі не спостерігалося серйозних побічних реакцій із частотою ≥ 1%. Не було випадків розвитку синдрому Рея, шлунково-кишкових кровотеч або виразок, ниркової недостатності, некротичного фасциту, синдромів Стівенса – Джонсона і Лайєлла, анафілаксії або інших серйозних станів. Спостерігали статистично значущі, але невеликі та клінічно несуттєві відмінності в частоті побічних реакцій між обома віковими групами, які приймали ібупрофен, та відповідними групами, що приймали парацетамол (відповідно 17,6 vs 15% для молодших груп і 11,9 vs 10,7% для старших). Дещо підвищена частота небажаних явищ при прийомі ібупрофену була пов’язана з більшою тяжкістю захворювань у цих групах.

У жодному з масштабних досліджень не було зареєстровано серйозних побічних реакцій на ібупрофен з боку печінки. Про захворювання на гепатит при прийомі НПЗП, у тому числі ібупрофену й аспірину, у дітей з ювенільним артритом повідомлялося у невеликому довгостроковому дослідженні, але результати тестів свідчили, що функції печінки у цих пацієнтів були незмінними. Ризик побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів із артритом зростає при одночасному прийомі ібупрофену і гепатотоксичних препаратів (наприклад парацетамолу, метотрексату).

Стосовно проявів астми, то у двох масштабних дослідженнях за участю дітей-астматиків із проявами лихоманки (McIntyre and Hull, 1996; Lesko et al., 2002) було виявлено, що прийом ібупрофену не пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку астми, і порівняно з парацетамолом для ібупрофену було показано менший ризик. У огляді (Kanabar, 2007) також зроблено висновок, що ризик розвитку астми у дітей при прийомі ібупрофену є відносно низьким.

Отже, накопичені на сьогодні дані масштабних досліджень переконливо свідчать, що ібупрофен є ефективним і безпечним засобом, який успішно застосовується в педіатричній практиці для лікування різноманітних станів, супроводжуваних болем, гострим та хронічним запаленням і лихоманкою.

Реферативний огляд підготувала Наталія Купко на основі матеріалів K. D. Rainsford «Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety» Inflammopharmacol (2009) 17:275-342