Розділи:
Лекція
Теми:
Гематологія
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура как причина геморрагического синдрома в практике педиатра: диагностика, дифференциальный диагноз
сторінки: 54-58
_2011.jpg)
Диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) базируется на оценке:
жалоб; анамнеза; клинических проявлений; положительных проб на резистентность капилляров (жгута, щипка и др.); данных лабораторных методов исследования:
жалоб; анамнеза; клинических проявлений; положительных проб на резистентность капилляров (жгута, щипка и др.); данных лабораторных методов исследования:
– снижение количества тромбоцитов периферической крови (менее 150 × 109/л);
– увеличение длительности кровотечения по Дьюке (более 4 мин);
– снижение ретракции кровяного сгустка (менее 60-75%);
– увеличение содержания мегакариоцитов в костном мозге (более 54-114 в 1 мкл) либо снижение – при длительно текущих кризах;
– обнаружение антитромботических антител;
– нарушение функции тромбоцитов (снижение адгезии, нарушение агрегации, индуцированной АДФ, тромбином, коллагеном).
Помимо этого отмечается увеличение размеров кровяных пластинок, их пойкилоцитоз, появление мелкозернистых «голубых» клеток.
Все же главным лабораторным признаком ИТП является тромбоцитопения. Однако для постановки диагноза и начала терапии однократного лабораторного выявления тромбоцитопении недостаточно. Необходимо проведение повторного (на протяжении недели, с интервалом в 2-3 дня) исследования периферической крови с определением числа кровяных пластинок и обязательным изучением формулы крови. Общий анализ крови при ИТП практически не изменен. Однако в случаях обильных кровопотерь в анализе периферической крови выявляются признаки постгеморрагической анемии и ретикулоцитоз.
Выявление провоцирующего инфекционного фактора базируется на обнаружении диагностически значимого повышения титра антител к тому или иному возбудителю (довольно часто к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна – Барр, парвовирусу В19, вирусам краснухи, кори, ветряной оспы и др.).
Дифференциальный диагноз
Во всех случаях подозрения на ИТП необходимо исключить вторичные (симптоматические) формы тромбоцитопений (табл. 1), а также тромбоцитопатии (табл. 2), геморрагический васкулит и т. д.
Признаки |
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура |
Гемобластозы |
Апластические анемии |
Системная красная волчанка |
|
Клинические проявления |
||||
|
Общее состояние |
Не страдает |
Тяжелое |
Тяжелое |
Тяжелое |
|
Адекватность геморрагического синдрома тяжести состояния |
Адекватен |
Не адекватен |
Не адекватен |
Не адекватен |
|
Интоксикация |
Нет |
Выражена |
Выражена |
Выражена |
|
Лимфаденопатия |
Нет |
Есть |
Нет |
Есть |
|
Боли в конечностях |
Нет |
Оссалгии |
Нет |
Артралгии/артрит |
|
Гепатоспленомегалия |
Нет |
Есть |
Нет |
Есть |
|
Другие симптомы |
Нет |
Неврологическая симптоматика (при нейролейкозе), гнойно-септические проявления |
Врожденные аномалии, стигмы дисэмбриогенеза (при наследственных формах), гнойно-септические проявления |
«Бабочка» на лице, фоточувствительность, изъязвления слизистой рта, «люпус-нефрит», неврологические расстройства, серозиты, эндокардит Либмана – Сакса |
|
Лабораторные критерии |
||||
|
Характер анемии |
Постгеморрагическая |
Арегенераторная |
Арегенераторная |
Гемолитическая |
|
Другие гематологические феномены |
– |
От лейкопении до гиперлейко-цитоза, бластные клетки, «лейкемическое зияние», значительное увеличение СОЭ |
Панцитопения, значительное увеличение СОЭ |
Лейкопения, значительное увеличение СОЭ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, обнаружение LE- клеток, анти-ДНК-антител, анти-Sm-антител, антинуклеарных антител |
|
Антитромбоцитарные антитела |
Выявляются |
Не выявляются |
Не выявляются |
Не выявляются |
|
Миелограмма |
Гиперплазия мегакариоцитарного ростка (при длительном, тяжелом течении – гипоплазия), сохранность остальных ростков |
Тотальное замещение опухолевой массой, угнетение всех ростков кроветворения |
Тотальное замещение жировой тканью, угнетение всех ростков кроветворения |
Нормальная картина |
Тромбоцитопатия |
Нарушение функций тромбоцитов и связанные с ней изменения |
| Патология рецептора коллагена |
Отсутствие или снижение коллагениндуцированной агрегации |
| Патология рецептора фактора Виллебранда |
|
| Синдром Бернара – Сулье (аутосомно-рецессивное наследование) |
Отсутствие или снижение опосредованной фактором Виллебранда агрегации и агглютинации, снижение адгезии к эндотелию |
| Синдром Виллебранда тромбоцитарного типа (аутосомно-доминантное наследование) |
Агрегация и агглютинация в ответ на низкие дозы ристоцетина, низкий уровень циркулирующих высокомолекулярных мультимеров фактора Виллебранда |
| Тромбастения Гланцмана (аутосомно-рецессивное наследование) |
Отсутствует или снижена фибриногензависимая агрегация в ответ на АДФ, тромбин и другие индукторы. Сниженное связывание и уменьшенное содержание фибриногена в тромбоцитах |
| Дефекты активации тромбоцитов |
|
| Синдром «серых тромбоцитов» |
Нарушена агрегация, индуцированная тромбином и коллагеном, сниженное содержание α-гранул, «серые» тромбоциты при окраске по Романовскому, умеренная тромбоцитопения |
| Дефицит пулов хранения |
|
| Изолированный дефицит α-гранул (аутосомно-доминантное наследование) |
Отсутствие второй волны агрегации в ответ на АДФ, снижение на другие индукторы. Снижены количество, накопление серотонина и АДФ, секреция их из α-гранул |
| Синдром Хержманского – Пудлака (аутосомно-рецессивное наследование) |
Дефицит α-гранул в сочетании с глазным и кожным альбинизмом, церроидоподобные комплексы в макрофагах костного мозга |
| Синдром Чедиака – Хигаси |
Дефицит α-гранул в сочетании с глазным и кожным альбинизмом, иммунологические дисфункции, нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов, частая бактериальная и грибковая инфекция |
| Синдром Вискотта – Олдрича (дефект ассоциирован с Х-хромосомой) |
Дефицит α-гранул в сочетании с выраженной тромбоцитопенией, мелкие тромбоциты, экзема, нарушения иммунитета, частые инфекции |
| TAР-синдром |
Дефицит α-гранул в сочетании с выраженной тромбоцитопенией, особенно в детском возрасте, отсутствие лучевой кости, иногда сочетается с пороком сердца |
| Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты |
|
| Нарушение мобилизации ионов Са2+ |
|
| Дефекты прокоагулянтной активности тромбоцитов |
|
| Патология тромбоцитарного фактора 3 |
Снижение протромбиназной активности тромбоцитов, нормальная агрегация и секреция |
При проведении дифференциального диагноза следует помнить, что клиническая картина при вторичных тромбоцитопениях обусловлена прежде всего течением основного заболевания. Практически при всех симптоматических тромбоцитопениях страдает общее состояние больного: выражен интоксикационный синдром, тяжесть состояния неадекватна геморрагическому синдрому, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы и т. д.
Так, при системной красной волчанке выявляются сыпь на лице по типу «бабочки», дискоидная сыпь, фоточувствительность, изъязвления слизистой оболочки полости рта, артрит двух и более суставов, серозит (плеврит или перикардит), почечная симптоматика (персистирующая протеинурия или цилиндрурия), неврологические расстройства (судороги или психоз), гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, эндокардит Либмана – Сакса. При лабораторном исследовании регистрируются лейкопения, значительное увеличение СОЭ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, обнаруживаются LE-клетки1 (или анти-ДНК антитела, или анти-Sm-антитела2, или ложноположительные реакции на сифилис), антинуклеарные антитела.
Апластические анемии, помимо интоксикационного синдрома, геморрагических проявлений, присоединения гнойно-воспалительных процессов, сопровождаются панцитопенией, резким увеличением СОЭ. При наследственно обусловленных апластических анемиях, помимо общих проявлений апластического процесса, регистрируются врожденные аномалии и/или стигмы дисэмбриогенеза.
Течение лейкемии сопровождается гепатоспленомегалией, болями в костях (оссалгиями), лимфаденопатией, проявлениями нейролейкемии, наслоением гнойно-септических осложнений, в периферической крови регистрируются гипорегенераторная анемия, лейкоцитоз за счет появления бластных клеток, «лейкемическое зияние», значительное увеличение СОЭ.
Оценка состояния костного мозга – весьма важный этап в исключении вторичности тромбоцитопении и выборе тактики ее лечения. Так, при первичной тромбоцитопении регистрируется гиперплазия мегакариоцитарного ростка на фоне сохранных других ростков кроветворения. Однако при длительно текущем процессе, особенно аутоиммунной форме заболевания, может развиться истощение мегакариоцитарного ростка. В то же время при апластических анемиях выявляется гипоплазия (аплазия) костного мозга за счет вытеснения нормальных ростков кроветворения жировой тканью. В миелограмме при лейкемии регистрируется увеличение числа бластных клеток (более 25%), угнетение эритроидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с последующим вытеснением их опухолевой массой.
Имеются различия и в характере анемии при вторичных тромбоцитопениях. Ее возникновение при системной красной волчанке и гемолитико-уремическом синдроме обусловлено гемолизом, при гемобластозах и апластических анемиях – гипоплазией эритроидного ростка, при ИТП – исключительно кровопотерей.
Тромбоцитопения как симптом может наблюдаться при инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваниях, особенно у новорожденных и детей раннего возраста. Примечательно, что около 37% новорожденных, заболевших в пери- либо неонатальном периоде, имеют лабораторно подтвержденную тромбоцитопению, и у половины из них она сопровождается геморрагическим синдромом. Причем на долю тромбоцитопений, развивающихся на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний, приходится около 65% всех тромбоцитопений неонатального периода. Однако при постановке диагноза следует помнить, что на первый план, как и при всех вторичных тромбоцитопениях, выступают симптомы основного заболевания.
При проведении дифференциального диагноза следует помнить, что развитие тромбоцитопении может быть вызвано не только воздействием внешних факторов, но и генетической детерминированностью.
«Изолированная» тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов (менее 150 × 109/л) при отсутствии отклонений в количестве других клеток крови.
Синдром Вискотта – Олдрича. При уменьшении числа тромбоцитов у мальчиков в первые дни и месяцы жизни следует исключить возможность генетически обусловленной сцепленной с Х-хромосомой тромбоцитопении, наследуемой по рецессивному типу. Заболевание проявляется генерализованной экземой, сниженной сопротивляемостью к различного рода инфекциям – микотическим, бактериальным (вследствие нарушения функций Т- и В-лимфоцитов), что реализуется в виде повторных гнойных инфекций (чаще гнойных отитов), повышенной кровоточивостью (кровоизлияния во внутренние органы, диарея с примесью крови), спленомегалией. При синдроме Вискотта – Олдрича отмечается врожденный дефект тромбоцитов, что предопределяет их повышенную разрушаемость. В крови больных обнаруживается много мелких кровяных пластинок. Диагностическое значение имеет низкий уровень IgM, повышение уровня IgА и Е, нормальное или повышенное содержание IgG, нарушение агрегации тромбоцитов, лимфопения.
Синдром «серых тромбоцитов» (недостаточность α-гранул) характеризуется увеличением размеров тромбоцитов, их серой окраской, снижением количества α-гранул и тромбоцитспецифических белков этих же гранул.
Синдром Бернарда – Сулье (синдром гигантских тромбоцитов) – врожденная тромбоцитопатия, сопровождающаяся кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы, развитием носовых кровотечений. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Проявляется появлением гигантских тромбоцитов (напоминающих лимфоциты) на фоне умеренной тромбоцитопении, увеличением времени свертывания. Обусловлено нарушением содержания гликокалицина – гликопротеина, отвечающего за взаимодействие между фактором Виллебранда и мембраной тромбоцита, что приводит к нарушению адгезии кровяных пластинок к коллагену в участках повреждения эндотелия.
Тромбастения Гланцмана. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Больные имеют нормальное количество тромбоцитов, однако у них не происходит агрегации тромбоцитов в ответ на нормальные физиологические стимулы, что приводит к кровотечениям вследствие дефекта образования тромба. Эти нарушения обусловлены дефицитом или дисфункцией гликопротеинов GPIIb и GPIIIa, которые обычно формируют на поверхности тромбоцитов гетеродимер — комплекс, связывающий фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин и витронектин. Имеются данные, подтверждающие связь нарушения ретрактильности кровяного сгустка с недостатком ферментов гликолиза в тромбоцитах и нарушением синтеза АТФ и АДФ. Клинические проявления наблюдаются с рождения, хотя течение может быть асимптоматическим. При этом отмечается развитие тяжелых кровотечений в ответ на нормальные стимулы (например, хирургическое вмешательство или травму). Возможно также возникновение гематом и кровотечений из слизистых, в том числе маточных, кишечных, реже почечных кровотечений. У гетерозигот симптомы заболевания обычно отсутствуют, но у них может наблюдаться тенденция к повышенной кровоточивости. Патогномоничным лабораторным тестом является отсутствие ретрактильности кровяного сгустка и удлинение времени кровотечения. Тромбоциты структурно и функционально изменены: отсутствует азурофильная зернистость, встречаются гигантские формы, нарушена способность их агглютинации и прочее.
Аномалия Чедиака – Хигаси. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит α-гранул. Клиническая картина характеризуется частичным альбинизмом в виде депигментации закрытых участков кожи (на открытых участках кожа нормальная или гиперпигментированная). Волосы светлые (пепельного или свинцового оттенка), сухие, тонкие, редкие. Выражены пигментная дистрофия радужки, альбинизм диска зрительного нерва, фотофобия, снижено слезоотделение. В полости рта – изъязвления слизистой оболочки, гингивит. Характерны гепатоспленомегалия, лимфаденопатия. Больные очень подвержены различным инфекционным заболеваниям, нередко наступает летальный исход в связи с развитием сепсиса или злокачественных лимфом в возрасте до 10 лет. Характерны изменения крови: лейкопения, особенно за счет нейтропении. В нейтрофилах и лимфоцитах обнаруживают пероксидазоположительные гигантские зерна (измененные лизосомы), повышенную проницаемость мембран. Отмечается снижение нейтрофильного хемотаксиса и незавершенный фагоцитоз. Предполагается также супрессия лимфоцитов-киллеров.
Аномалия Мея – Хегглина. Редкое аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся появлением гигантских тромбоцитов и крупных базофильных включений в нейтрофилах и эозинофилах (тельца Деле). Отмечается тромбоцитопения, часть тромбоцитов слабогранулированна, гигантских размеров.
ТАР-синдром. Аутосомно-рецессивный синдром в виде сочетания неонатальной тромбоцитопении и двустороннего дефекта верхней конечности (аплазия-гипоплазия лучевой кости). Иногда этот дефект сочетается с пороком сердца. Отмечается непереносимость белков коровьего молока. Выявляется также тромбоцитопатия, тяжелая тромбоцитопения. Неонатальная летальность достигает 60%.
При синдроме Эпстайна выявляется макротромбоцитопения в сочетании с синдромом Альпорта.
Синдром семьи Фехтнер сопровождается макротромбоцитопенией, включениями в лейкоцитах, нефритом, глухотой.
Синдром Фанкони (анемия Фанкони) относится к группе наследственно обусловленных апластических анемий и характеризуется угнетением эритропоэза, тромбоцитопоэза, гранулоцитопоэза. Клинически характеризуется анемическим и геморрагическим синдромами, а также гнойно-септическими проявлениями. Помимо этого отмечаются аномалии развития и стигмы дисэмбриогенеза (микроцефалия, агенезия пальцев, полидактилия, синдактилия и др.), эндокринные нарушения.
При синдроме Мошковица (тромботической тромбоцитопенической пурпуре) отмечается острое начало, геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении потребления, лихорадка с ознобом, микроангиопатическая гемолитическая анемия, нарушение функции почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы. Характерна неврологическая симптоматика: нарушения сознания, расстройства чувствительности, двигательные нарушения вплоть до судорог, комы. Механизм развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры связан с наличием субстанций, влияющих на функцию эндотелия. Последний освобождает значительное количество мультимерных форм фактора Виллебранда, который разрушается до фрагментов, способных вызывать агрегацию тромбоцитов. Это приводит к образованию множественных тромбов в мелких артериолах и капиллярном русле. Причем тромбы практически полностью состоят из тромбоцитов, количество фибрина в них незначительное. Именно тромботические проявления обусловливают клинические проявления заболевания.
Однако, проводя дифференциальный диагноз, следует помнить, что подавляющую часть всех тромбоцитопений все-таки составляют приобретенные формы.
Как уже отмечалось ранее, ИТП требует проведения дифференциального диагноза с геморрагическим васкулитом. При данном заболевании кожный геморрагический синдром представлен петехиями, имеющими склонность к слиянию, располагающимися симметрично, имеющими преимущественную локализацию на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, ягодицах. Помимо кожных проявлений, при геморрагическом васкулите довольно часто развивается поражение суставов (суставной синдром), желудочно-кишечного тракта (абдоминальный синдром), почек (почечный синдром). При этом страдает общее состояние ребенка: развиваются интоксикационный, болевой абдоминальный синдромы. Для заболевания характерно укорочение АЧТВ (активированного частичного тромбоплатинового времени) и времени свертывания по Ли – Уайту, свидетельствующее о гиперкоагуляции при нормальной длительности кровотечения. А также лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, умеренное увеличение СОЭ, диспротеинемия со значительной гипопротеинемией, гипоальбуминемией, увеличением содержания α1- и α2- глобулинов, повышение уровня гликопротеидов, положительная реакция на С-реактивный протеин, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов.
Завершая вопрос обсуждения дифференциального диагноза тромбоцитопений, следует подчеркнуть, что диагноз ИТП – это диагноз исключения. Для его постановки необходимо отвергнуть все заболевания, сопровождающиеся развитием вторичной, симптоматической тромбоцитопении.
Лишь профессиональный подход к оценке клинической ситуации, трактовке данных дополнительных методов исследования, а также верификация диагноза с последующим выбором адекватной лечебной тактики являются непременным условием успешного купирования не только геморрагического синдрома, но и лечения заболевания, приведшего к его развитию.
1Lupus erythematosus cells (клетки красной волчанки) – нейтрофильные лейкоциты, содержащие фагоцитированные фрагменты ядер других клеток.
2Анти-Sm-антитела к антигену Смита (Smith antigen), который является эпитопом полипептидов, входящих в состав коротких ядерных РНК, обладающих высокой диагностической ценностью для системной красной волчанки.
